一、丁型肝炎病毒阳性重型乙型肝炎患者死亡的临床研究（论文文献综述）
李占甲[1]（2020）在《人类Pegivirus病毒感染对造血干细胞移植患者预后的影响》文中研究表明研究背景及目的:庚型肝炎病毒为黄病毒科单股正链RNA病毒,近年来被重新命名为人类Pegivirus病毒（HPg V）。该病毒一般不会引起肝脏损伤,但在艾滋病患者和埃博拉感染者的治疗中可发挥正向协同作用,同时该病毒又是非霍奇金淋巴瘤以及肝炎相关性再生障碍性贫血的危险因素。我们在前期研究中发现,造血干细胞移植患者HPg V感染率可高达18.6%,远高于正常献血者（2.3%）,其中输血是重要的危险因素。基于HPg V在造血干细胞移植患者中感染率较高,移植后患者免疫力极度低下,研究HPg V感染与造血干细胞移植患者预后的相关性意义重大。本研究拟在已有工作基础上,结合临床资料,研究HPg V感染对造血干细胞移植患者预后的影响,为优化造血干细胞移植的治疗方案以及评估预后提供理论依据。方法:1、选取2011年6月至2017年12月在我中心造血干细胞移植科进行造血干细胞移植的188例患者以及2012年1月至2017年12月在我中心消化内科因各种消化系统疾病而入院的228例患者为研究对象,综合分析各型肝炎病毒（特别是HPg V）在两类患者中的流行情况。2、对188例造血干细胞移植患者HPg V感染进行危险因素分析,包括年龄、性别、血型、婚姻状况、民族、白血病类型、输血情况、HBV和HCV感染等,同时选取694例健康献血者进行对照分析。3、对造血干细胞移植患者按白血病类型进行分组,分别探讨患者的预后情况,包括造血重建、移植物抗宿主反应、总体生存率、白血病复发、移植相关死亡、无白血病生存等。结果:1、造血干细胞移植患者的HBs Ag、Anti-HCV、HEV RNA、HPg V RNA阳性率分别为4.8%、0.5%、0.5%、18.6%,消化系统疾病患者分别为12.7%、2.6%、0.9%、0.4%,两类患者中均未发现HAV和HDV感染。危险因素分析显示,在消化系统疾病患者中,性别、年龄、血型、婚姻状况、民族以及输血对HBV感染无显着影响。2、造血干细胞移植患者HPg V的阳性率（18.6%）显着高于健康献血者（2.3%）,民族和输血是HPg V感染的危险因素,HPg V感染率在年龄、性别、血型、HBV感染、HCV感染、婚姻状况、白血病类型等方面均无显着差异。3、AML组、ALL组、MDS组中HPg V阳性和阴性患者中性粒细胞重建中位时间（IQR）分别为13.5（11-15）天vs 13（11-14）天、12（11-14）天vs 13（11.5-14）天、12（11-15）天vs 14（11-16）天;血小板重建中位时间（IQR）分别为14（12-16）天vs 14（12-17）天、15（10-17）天vs 13.5（12-15）天、19（16-28）天vs 15（12-30）天,三组患者的造血重建均无显着差别。AML组HPg V阳性患者的皮肤3-4度a GVHD发生率、皮肤c GVHD发生率以及胃肠道c GVHD发生率均显着高于HPg V阴性患者,分别为25%vs 6.9%、60.6%vs 24.7%、12%vs 1.4%;在ALL组中,HPg V阴性患者的OS显着高于阳性患者（93.7%vs 69.3%）;在MDS组中,HPg V阴性患者OS、LFS显着高于阳性患者（92.9%vs 50%,85.7%vs 50%）,HPg V阴性患者TRM、肝脏3-4度a GVHD发生率显着低于阳性患者,分别为0%vs 33.3%、0%vs 25%。结论:1、我中心消化内科消化系统疾病患者中肝炎病毒感染主要以HBV为主,其次为HCV。HEV和HPg V阳性率均较低,未发现HAV和HDV感染。性别、年龄、血型、婚姻状况、民族以及输血对HBV感染无显着影响。在造血干细胞移植患者中,HAV、HBV、HCV、HDV、HEV阳性率均与正常人群无显着差异,HPg V阳性率显着高于消化系统疾病患者。2、造血干细胞移植患者是HPg V感染的高危人群,HPg V感染与患者性别、年龄、血型、HBV感染、HCV感染、婚姻状况、白血病类型等均无显着关联,民族可能是HPg V感染的危险因素,而输血可显着增加HPg V感染风险。3、HPg V感染可增加AML患者皮肤3-4度a GVHD、皮肤c GVHD以及胃肠道c GVHD发生率,也可增加MDS患者肝脏3-4度a GVHD发生率,同时会降低ALL和MDS患者生存率以及MDS患者无白血病生存率。建议对造血干细胞移植患者相关的献血者和供者进行HPg V筛查,同时实时监测患者术后的HPg V感染情况,实时进行干预性治疗。
尚晋[2]（2016）在《异基因造血干细胞移植中乙型肝炎过继免疫和抗病毒方案临床研究》文中进行了进一步梳理研究背景和目的:中国是乙型肝炎病毒感染的中度流行区,正常人群乙肝表面抗原阳性率约7.18%。广东省是乙肝感染的高度流行区,正常人群乙肝表面抗原阳性率约13.55%,居全国第二位。血液系统恶性肿瘤患者由于免疫功能低下、多次输血等原因更易感染乙型肝炎病毒,国内报道异基因造血干细胞移植患者乙肝表面抗原阳性率约6.6%-10%,显着高于欧美水平。乙肝病毒感染是造血干细胞移植后发生肝功能损害甚至肝衰竭的重要原因之一,乙肝表面抗原阳性患者在造血干细胞移植后容易发生乙肝病毒再激活,发生率约14%-50%,可引起不同程度的肝炎,重型肝炎死亡率约40%,严重影响移植患者的疗效和预后。血液病患者是免疫功能缺陷人群,隐匿性乙肝感染患者比例较高,其乙肝血清学标志为乙肝表面抗原阴性,单个或者多个抗体阳性,也可见乙肝病毒血清学标志物均阴性,这类患者肝脏细胞和外周血单个核细胞中持续存在低水平的乙肝病毒复制,在化疗和移植后也可出现乙肝病毒再激活,比例约为21%-67%,如何预防隐匿性乙肝感染患者在造血干细胞移植后发生乙肝病毒再激活目前仍缺乏统一标准。此外异基因造血干细胞移植供者中有相当比例乙肝表面抗原阳性乙肝患者,可能通过移植感染乙肝表面抗原阴性受者,资料显示如果缺乏抗乙肝病毒预防,受者的乙肝感染率达22-55.5%。部分移植前乙肝表面抗体阳性患者在移植后可能丢失乙肝表面抗体而新发乙肝病毒感染,这些是造血干细胞移植治疗中亟待解决的问题。国际上多个慢性乙型肝炎临床实践指南均推荐对乙肝感染的造血干细胞移植患者预防性抗乙肝病毒治疗,目的是降低乙肝病毒再激活和相关肝炎的发生率。拉米夫定（lamivudine,LAM）是首个应用于临床的核苷类药物,在慢性乙型肝炎治疗中能有效抑制乙肝病毒复制,改善患者肝脏功能,减少肝硬化和肝癌发生率,拉米夫定也最先用于预防化疗和造血干细胞移植后乙肝病毒再激活,临床研究显示可以降低约70%乙肝病毒再激活率,但亦在长期临床应用中暴露出较严重的耐药和停药后复发问题。恩替卡韦（entecavir,ETV）是新一代核苷（酸）类抗乙肝病毒药物,在慢性乙肝患者的治疗中显示出比拉米夫定更强的抗病毒活性和改善肝功能的能力,且耐药发生率低,目前临床上恩替卡韦预防异基因造血干细胞移植后乙肝病毒再激活的疗效和安全性的报道较少,更缺乏与拉米夫定的对比研究。核苷类抗乙肝病毒药物在临床应用中暴露出耐药性、依从性差、不能清除乙肝病毒、停药后易复发、长期治疗经济负担重等问题。一些研究者尝试对异基因造血干细胞移植患者接种乙肝疫苗以预防移植后乙肝感染,但存在无应答或者低应答,预防作用有限等缺点。有研究者使用乙肝表面抗原刺激的树突状细胞治疗慢性乙型肝炎患者,成功诱导HBeAg/HBeAb血清学转换和乙肝病毒DNA转阴,提示细胞过继免疫可以治疗乙型肝炎,近年来在肾脏、心脏、胰腺、肝脏等实体器官移植中也相继报道乙肝过继免疫现象,但上述细胞过继免疫疗法和实体器官移植中的乙肝过继免疫均不能清除受者的乙肝表面抗原,提示并不能彻底清除乙肝病毒感染。异基因造血干细胞移植是一种彻底的过继免疫重建,有可能利用供者来源的正常免疫细胞清除受者体内的乙肝病毒感染。Shouval等发现乙肝表面抗体阴性小鼠接受乙肝表面抗体阳性小鼠的骨髓移植后体内产生了保护水平的乙肝表面抗体。Ilan等回顾性研究发现12例乙肝血清标记物阴性受者接受HBsAb+/HBcAb+供者的骨髓移植后体内平均乙肝表面抗体滴度达到了 155 土33mIU/ml,在随后的前瞻性研究中发现35例移植前乙肝血清标记物阴性受者接受HBsAb性供者骨髓移植后,22例受者移植后HBsAb转为阳性。以上研究表明异基因造血干细胞移植中供者针对乙肝的免疫力可以通过移植过继给受者,使受者在移植后获得乙肝特异性免疫。本研究分析异基因造血干细胞移植患者乙肝血清学标志物、乙肝病毒DNA和肝脏生化指标在移植前后的变化,及其与供者乙肝血清学标志物之间的关系,分析异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点。本研究进一步分析接受拉米夫定或恩替卡韦治疗的乙肝表面抗原阳性的异基因造血干细胞移植患者的临床资料,比较拉米夫定和恩替卡韦预防移植后乙肝病毒再激活的疗效,分析乙肝过继免疫与核苷类药物在防治造血干细胞移植患者乙肝感染中的协同作用。对象和方法:1、异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点研究:回顾性分析2006年1月至2015年3月南方医科大学南方医院,福建医科大学附属协和医院,福建省立医院多中心351例异基因造血干细胞移植患者的临床资料。患者年龄大于14岁,有完整的移植术前和术后的乙肝血清学标志物,乙肝病毒DNA,肝脏生化指标随访资料,其供者有完整的造血干细胞移植术前上述检验资料。排除供者和（或）受者合并甲型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、梅毒及人类免疫缺陷病毒感染的患者。分析受者移植后乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（抗-HBs）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗体（抗-HBe）、乙肝核心抗体（抗-HBc）;乙肝病毒DNA;肝脏生化指标包括丙氨酸转氨酶,天冬氨酸转氨酶,总胆红素和间接胆红素指标的变化,及其与供者乙肝血清学标志物之间的关系,分析受者移植后乙肝血清学标志物变化的相关危险因素。2、拉米夫定与恩替卡韦预防异基因造血干细胞移植术后乙肝病毒再激活的临床研究:回顾性分析2006年1月至2015年3月南方医科大学南方医院,福建医科大学附属协和医院,福建省立医院多中心234例异基因造血干细胞移植患者的临床资料。患者移植前乙肝表面抗原阳性并接受拉米夫定或恩替卡韦抗乙肝病毒治疗,有完整的移植术前和术后的乙肝血清学,乙肝病毒DNA,肝脏生化指标随访资料。排除供者和（或）受者合并甲型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、梅毒及人类免疫缺陷病毒感染;既往使用过其他抗乙肝病毒药物如阿德福韦酯、干扰素、乙肝病毒免疫球蛋白治疗;服药依从性差的患者。拉米夫定口服100 mg/d,恩替卡韦口服0.5 mg/d。至少移植治疗前一个月开始用药,至移植治疗结束并停用免疫抑制剂6个月以上,且复查乙肝病毒DNA持续阴性和患者肝功能正常后停药。分析拉米夫定或恩替卡韦治疗的患者在移植后乙肝病毒学应答、乙肝表面抗原清除、乙肝病毒再激活、乙肝病毒再激活肝炎的临床特点,并分析乙肝病毒再激活及相关肝炎的危险因素。统计学分析:所有数据使用SPSS 16.0软件（SPSS,Chicago,IL,USA）进行统计分析,计数资料比较采用x2检验,正态分布的计量资料比较采用独立样本t检验或方差分析。主要观察事件的累积发生率采用Kaplan-Meier曲线分析,组间差异比较用Log-rank检验。通过单变量和多变量Cox回归模型分析乙肝病毒再激活和相关肝炎的危险因素,多变量筛选采用逐步后退法,P>0.05作为剔除模型中不显着因子的标准。双尾P值<0.05表明差异有统计学意义。结果:1、异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点研究:（1）患者一般资料和分组:351例异基因造血干细胞移植患者纳入本研究,男209例、女142例,中位年龄28（14-61）岁,中位随访时间19（5-36）个月。基础疾病主要包括急性淋巴细胞白血病120例、急性髓系白血病169例、再生障碍性贫血12例、慢性粒细胞白血病29例、骨髓增生异常综合征13例、非霍奇金恶性淋巴瘤8例。移植前286例患者处于原发病完全缓解状态,65例处于未完全缓解状态。280例接受亲缘供者移植,71例接受无关供者移植。移植方式主要为外周血干细胞移植273例、骨髓移植9例、外周血干细胞联合骨髓移植69例。入组患者根据供受者移植前乙肝血清学配对情况分为6组,分别为组1（供者 HBsAb-,受者 HBsAb-）16 例,组 2（供者 HBsAb-,受者 HBsAb+）31 例,组3（供者 HBsAb+,受者 HBsAb-）33 例,组 4（供者 HBsAb+,受者 HBsAb+）158例,组5（供者HBsAb+,受者HBsAg+）82例,组6（供者HBsAb-,受者HBsAg+）31例。（2）乙肝过继免疫对异基因造血干细胞移植受者获得乙肝表面抗体的影响:第3组33例HBsAb-受者接受HBsAb+供者移植后,20例（60.6%）患者HBsAb转阳,中位发生时间在移植后2（1.5-4）个月,血清HBsAb滴度105.76±17.45 mIU/ml,其余13例（39.4%）受者移植后HBsAb仍为阴性。第1组16例HBsAb-受者接受HBsAb-供者移植后无一例发生HBsAb转阳,两组差异具有统计学意义（P＜0.001）。表明HBsAb-受者接受HBsAb+供者移植后可以发生过继免疫获得乙肝表面抗体。此后第3组HBsAb转阳的20例患者中4例HBsAb又转阴,中位发生时间在移植后9（6-12）个月,其余患者移植后HBV免疫标记未发生变化。移植后HBsAb维持阴性的33例受者,10例（30.3%）发生HBsAg转阳和乙肝病毒DNA转阳,中位发生时间在移植后14（6-23）个月。移植后获得HBsAb并维持阳性的16例患者中位随访18（12-25）个月无一例发生HBsAg转阳和乙肝病毒DNA转阳（P<0.001）,表明过继免疫获得的乙肝抗体能有效预防受者移植后发生乙肝感染。多因素Cox回归分析显示供者乙型肝炎表面抗体（阳性vs阴性）（HR=12.11,95%CI=3.23-42.37,P<0.001）是受者移植后获得乙肝表面抗体的唯一影响因素。（3）乙肝过继免疫对异基因造血干细胞移植受者丢失乙肝抗体的影响:第2组31例HBsAb+受者接受HBsAb-供者移植后,19例（61.3%）患者HBsAb转阴,中位发生时间在移植后12（8-16）个月,其余12例（38.7%）受者移植后中位随访19（14-30）个月仍维持HBsAb为阳性,平均HBsAb滴度50.95±10.51 mIU/ml。第4组158例HBsAb+受者接受HBsAb+供者移植后,29例（18.4%）受者移植后HBsAb转阴,中位发生时间在移植后12（8-18）个月,其余129例（81.6%）受者移植后中位随访20（9-36）个月仍维持HBsAb为阳性,平均HBsAb滴度155.33±31.3 mIU/ml。两组乙肝表面抗体丢失率差异具有统计学意义（P<0.001）。表明接受HBsAb+供者移植可以发生乙肝过继免疫,减少移植前HBsAb+受者在移植后发生的抗体丢失两组移植后HBsAb丢失的48例受者,5例（10.4%）发生HBsAg转阳和HBV-DNA转阳,中位发生时间在移植后14（10-19）个月,提示发生乙肝病毒感染或者乙肝病毒再激活,移植后维持HBsAb性的141例受者中位随访20（9-36）个月无一例发生乙肝病毒感染（P<0.001）,表明移植后维持乙肝表面抗体阳性的受者对乙肝感染具有较强的的免疫力。单因素Cox回归分析显示供者乙型肝炎表面抗体（阳性 vs 阴性）（HR=0.02,95%CI=0.01-0.68,P<0.001）、受者移植前乙肝表面抗体滴度（高 vs 低）（HR=0.04,95%CI=0.01-0.87,P＜0.001）是受者移植后丢失乙肝表面抗体的影响因素。多因素Cox回归分析显示供者乙型肝炎表面抗体（阳性 vs 阴性）（HR=0.07,95%CI=0.02-1.13,P<0.001）和受者移植前乙肝表面抗体滴度（高vs低）（HR=0.11,95%CI=0.04-1.25,P<0.001）是受者移植后丢失乙肝表面抗体的主要影响因素。（4）乙肝过继免疫对异基因造血干细胞移植受者发生乙肝表面抗原清除的影响:第5组中16（19.5%）例HBsAg+受者移植后HBsAg转阴,中位发生时间在移植后2.5（1.5-3）个月,16例HBsAg转阴的受者发生轻型肝炎,ALT平均值为 115.04±17.12 IU/L,HBsAb 平均滴度为 114.39±14.35 mIU/ml。进一步分析数据显示,16例HBsAg转阴受者的供者乙肝血清学标志均为HBsAb+/HBcAb+,供者乙肝血清学标志为HBsAb+/HBcAb+的23例受者中有16例（69.6%）发生HBsAg转阴,但供者为单纯HBsAb+的59例受者中无一例在移植后发生HBsAg转阴,差异具有统计学意义（P<0.001）。第6组31例受者接受乙肝表面抗体阴性供者移植后也无一例发生HBsAg转阴。表明接受HBsAb+/HBcAb+供者移植产生的乙肝过继免疫可以清除部分HBsAg+受者的乙肝表面抗原,清除了受者的乙肝病毒感染。中位随访24（16-24）个月,发生HBsAg+清除的16例受者均维持HBsAg阴性和乙肝病毒DNA阴性,无一例发生乙肝病毒再激活。未发生HBsAg+清除的97例乙肝受者中15（15.5%）例在随访中发生了乙肝病毒再激活,中位发生时间在移植后15（4-23）个月。表明乙肝过继免疫清除受者乙肝病毒感染后可以有效预防受者移植后发生乙肝病毒再激活。多因素Cox回归分析显示供者乙肝血清学标志是否为 HBsAb+和 HBcAb+（是 vs 否）（HR=6.75,95%CI=2.57-18.35,P<0.001）是受者移植后发生乙肝表面抗原清除的唯一影响因素。2、拉米夫定与恩替卡韦预防乙肝病毒再激活的疗效比较（1）患者一般资料和分组:234例接受拉米夫定或者恩替卡韦预防性抗乙肝病毒治疗的HBsAg 阳性异基因造血干细胞移植患者纳入本研究,拉米夫定组119例,男71例、女48例,中位年龄27（18-58）岁。基础疾病主要包括急性淋巴细胞白血病41例、急性髓系白血病54例、再生障碍性贫血4例、慢性粒细胞白血病12例、骨髓增生异常综合征4例、非霍奇金恶性淋巴瘤4例,移植方式为外周血干细胞移植93例、骨髓移植3例、外周血干细胞联合骨髓移植23例。恩替卡韦组115例,男70例、女45例,中位年龄28（14-62）岁。基础疾病主要包括急性淋巴细胞性白血病42例、急性髓系白血病57例、再生障碍性贫血3例、慢性粒细胞白血病9例、骨髓增生异常综合征2例、非霍奇金恶性淋巴瘤2例,移植方式为外周血干细胞移植90例、骨髓移植2例、外周血干细胞联合骨髓移植23例。两组患者的基本临床资料无统计学差异（P均>0.05）,具有可比性。（2）病毒学应答和乙肝表面抗原清除:恩替卡韦组47例基线乙肝病毒DNA拷贝数≥105copies/ml的患者从开始抗病毒治疗到完全病毒学应答（拷贝数<105copies/ml）中位时间为2（1-4）个月,拉米夫定组48例基线乙肝病毒DNA拷贝数≥105copieS/ml患者中位治疗时间为3（2-4）个月,差异有统计学意义（P=0.018）。拉米夫定组16例（13.4%）受者和恩替卡韦组14例（12.2%）发生乙肝表面抗原转阴,中位发生时间在移植后2.5（1.5-3）个月,两组HBsAg清除率和发生时间无明显统计学差异（P均>0.05）,发生乙肝表面抗原转阴的受者的供者乙肝血清学标志均为HBsAb+/HBcAb+,移植后HBsAg转阴的30例患者中位随访24（16-24）个月均维持HBsAg阴性和乙肝病毒DNA阴性,无一例发生乙肝病毒再激活。（3）乙肝病毒再激活:移植后中位随访24（4-24）个月,拉米夫定组28例（23.5%）患者发生乙肝病毒再激活,恩替卡韦组2例（1.7%）患者发生乙肝病毒再激活,差异有统计学意义（P<0.001）。拉米夫定组发生乙肝病毒再激活的中位时间为17（3-23）个月,恩替卡韦组为18（18-21）个月。拉米夫定组28例乙肝病毒再激活患者中23例（82.1%）和恩替卡韦组2例乙肝病毒再激活患者中1例（50.0%）基线乙肝病毒DNA≥105copies/ml。拉米夫定组异基因造血干细胞移植后6、12、24个月乙肝病毒再激活的累积发生率为3.0%、7.0%、24.0%;恩替卡韦组为0%、0%、2.0%（P<0.001）。拉米夫定组28例和恩替卡韦组2例乙肝病毒再激活患者均进行了乙肝病毒耐药基因突变检测,拉米夫定组25例（21.0%）患者和恩替卡韦组1例（1.0%）患者检出乙肝病毒耐药基因突变。通过检测抗乙肝病毒治疗前冷冻的血清样品,拉米夫定组5例（4.2%）患者检出原发性耐药突变。（4）乙肝病毒再激活肝炎:拉米夫定组发生乙肝病毒再激活的28例患者中18例（64.3%）发生不同程度肝炎,包括13例（46.5%）轻中型肝炎和5例（17.9%）重型肝炎,轻中型肝炎的中位发生时间为移植后19（7-23）个月,重型肝炎中位发生时间为移植后5（3-9）个月（P<0.05）。恩替卡韦组2例乙肝病毒再激活患者中1例在移植后18个月发生轻型乙肝再激活肝炎。拉米夫定组在移植后6、12、24个月乙肝病毒再激活肝炎的累积发生率为3.0%、7.0%、15.0%;恩替卡韦组为0%、0%、1%（P<0.001）。拉米夫定组在移植后6、12、24个月发生重型乙肝再激活肝炎的累积发生率为3.0%、3.0%、4.0%;恩替卡韦组为0%、0%、0%（P<0.001）。拉米夫定组5例发生重型乙肝再激活肝炎患者中4例（80%）死于重型肝炎继发的多器官功能衰竭（multiple organ failure,M0F）,13例轻中型乙肝再激活肝炎患者经更换恩替卡韦lmg/d治疗后肝功能恢复正常,乙肝病毒DNA转阴。恩替卡韦组1例轻型乙肝再激活肝炎经保肝支持等治疗后恢复。（5）乙肝病毒再激活及相关肝炎的危险因素分析:采用Cox比例风险模型对可能影响乙肝病毒再激活和相关肝炎的因素进行单变量和多变量回归分析,多因素分析结果显示抗乙肝病毒药物选择（HR=16.91,95%CI=8.25-52.23,P<0.001）和受者基线乙肝病毒 DNA 高低（HR=4.30,95%CI=2.23-11.58,P＜0.001）是乙肝病毒再激活的主要影响因素。而抗乙肝病毒药物选择（HR=6.40,95%CI=3.25-14.12,P＜0.001）是乙肝病毒再激活肝炎的主要影响因素。拉米夫定组和恩替卡韦组发生率大于5%的药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）有疲劳、腹痛、腹泻、头晕,两种药物的常见不良反应比例没有统计学差异（P＞0.05）,无3-4级药物相关的血液毒性和肾毒性。结论:1.异基因造血干细胞移植中存在乙肝过继免疫现象,与实体器官移植不同,是一种彻底的乙肝过继免疫重建。乙肝过继免疫可以将供者对乙肝病毒的正常免疫力通过造血干细胞移植过继给受者,使移植前缺乏乙肝表面抗体的受者在移植后获得抗体,对预防隐匿性乙肝病毒感染再激活有重要意义2.乙肝过继免疫还能减少移植前有乙肝表面抗体的受者在移植后丢失抗体,有效预防受者移植后发生乙肝病毒感染和再激活。3.更重要的是异基因造血干细胞移植的乙肝过继免疫能清除部分乙肝患者的乙肝表面抗原,并与核苷类抗乙肝病毒药物发挥协同作用,持久维持乙肝表面抗原阴性和乙肝病毒DNA阴性,有效预防了乙肝病毒再激活并能减少乙肝相关远期并发症的发生,意味着治愈了乙肝病毒感染。4.恩替卡韦能显着降低乙肝患者异基因造血干细胞移植后乙肝病毒再激活率和重症肝炎发生率,疗效优于拉米夫定,恩替卡韦还显示出更强的抗病毒活性和更低的耐药发生率。恩替卡韦和拉米夫定能与乙肝过继免疫发挥协同作用,持久维持乙肝表面抗原阴性和乙肝病毒DNA阴性,但两种药物对清除乙肝表面抗原的作用并无差异,这一过程中乙肝过继免疫可能发挥更重要的作用。5.我们的研究结果提示,利用异基因造血干细胞移植中的乙肝过继免疫联合核苷类抗乙肝病毒药物预防和治疗移植患者的乙肝病毒感染是非常有应用前景的新方法。
徐学俊[3]（2013）在《病毒性肝炎的诊治进展》文中研究说明病毒性肝炎（Viral hepatitis）为多种病毒引起的以肝脏病变为主的一组传染病,目前已确定的有甲型、乙型、丙型、丁型和戊型五类,在临床上,一些非嗜肝病毒如巨细在临床上,一些非嗜肝病毒如巨细胞病毒、EB病毒等感染虽然也可引起肝损伤,但不属于病毒性肝炎;曾被热议的庚型肝炎
武文华[4]（2009）在《109例回族老年病毒性肝炎临床特点分析》文中研究指明目的:总结我院回族老年病毒性肝炎患者的临床特点,为宁夏回族老年病毒性肝炎的研究提供依据。方法:回顾性分析我院2002年1月至2007年12月期间住院的符合诊断标准的109例回族老年病毒性肝炎患者（为回族老年组）与同期住院的符合诊断标准的374例汉族老年病毒性肝炎患者（汉族老年组）进行职业,肝炎家族史,饮酒史,居住地,病原学分型,临床分型,临床表现,并发症,合并症,实验室检查及预后的对比分析。结果:（1）一般资料比较:回族老年组农民患者有102例（94%）,有乙型肝炎家族史者24例（22%）,有饮酒史者3例（2.8%）;汉族老年组农民患者有146例（39%）,有乙肝家族史者33例（8.82%）,有饮酒史者39例（10.4%）;比较均具有统计学差异（P<0.05）。（2）病原学分型回族老年组以病毒性肝炎乙型为主102例（93.6%）;临床分型以慢性肝炎28例（25.6%）,肝炎肝硬化为主76例（68.8%）与汉族老年组比较病原学分型及临床分型均无统计学差异。（3）症状体征:回族多以乏力、纳差,黄疸,腹胀,腹水就诊。（4）并发症、合并症以消化、循环、呼吸系统为主,两组比较回族老年较汉族老年原发性肝癌（23.9%）和糖尿病（22%）发生率高,汉族老年上消化道出血（21.1%）及酒精性肝病（7.5%）的发生率较回族老年高,差异均有统计学意义。（5）实验室检查回、汉两组胆红素均较高,两组比较回族老年的胆固醇、血脂、血糖水平高于汉族老年,差异有统计学意义。（6）预后,回族老年组患者无住院死亡,自动出院的情况较多。结论:我院109例回族老年病毒性肝炎患者病例中男性多,乙型肝炎病毒感染多,慢性肝炎、肝炎肝硬化比例高,消化道症状起病多见,黄疸高发,并发症及合并症多等特点与老年病毒性肝炎临床特点相符。但与本组汉族老年患者比较具有农民患者多,乙肝家族史明显;并发症及合并症中原发性肝癌,糖尿病多发;上消化道出血及酒精性肝病发生率低;自动出院患者多的特点。
方嘉列[5]（2008）在《闸北区社区卫生服务中心肝炎门诊设置必要性研究》文中提出背景:病毒性肝炎是一种全球传染性疾病,给个人、家庭、社会生活带来严重影响。预防和控制病毒性肝炎是现阶段面临的公共卫生问题之一。在社区卫生服务中心设立肝炎门诊,目的是为病毒性肝炎防治提供基本医疗服务,在早期进行控制和管理。而闸北区社区卫生服务中心肝炎门诊在服务提供能力和效率等方面存在一些问题,一定程度上影响了区域病毒性肝炎防治工作。目的:本研究通过对闸北区社区卫生服务中心肝炎门诊现状的分析,了解医疗机构肝炎门诊的服务利用、实验室检测能力、医护人员结构、病毒性肝炎分型情况以及各类相关人员对社区开设肝炎门诊的看法和需求,分析存在的问题,为有效防治病毒性肝炎、保护居民身体健康和卫生部门制定区域社区卫生服务中心肝炎门诊今后发展方向的政策提供基础信息和决策依据。方法:采用定性与定量调查结合,定量研究采用医疗卫生机构常规报告资料、机构和病人补充问卷调查方法,资料分析采用录入Excel2003和EpiData3.0软件,进行统计描述。定性研究采用焦点组访谈和个人深入访谈对医务人员、管理人员、居民和病人进行调查,现场访谈笔记和录音资料整理,按照内容框架进行归纳并进行SWOT分析。主要结果1.闸北区社区卫生服务中心肝炎门诊基本情况1.1门诊与医院内普通门诊设置在同一幢楼内,未设置在独立区域,挂号收费、发药、化验与普通门诊合用,观察室和医务人员专用通道与肠道门诊合用。1.2 6家开设肝炎门诊的社区卫生服务中心均只有兼职医生1名,有4家未配备护士,其余2家也只配备兼职护士各1名,其中仅有2人为中级职称。1.3无法对疑似肝炎病人开展系统诊断和治疗,仅提供门诊诊疗服务,无住院病房,对疑似的肝炎病例需向其他医院转诊,肝炎治疗药物一般也仅有1～2种保肝药。同时还受本身条件和功能定位限制,服务范围和内容有限,难以发展。1.4只能检测乙型肝炎病毒,且出报告时间长,需10个工作日。2004～2007年每年分型率基本在30%左右,四年平均分型率为32.73%,其余均为未分型。1.5 2004～2007年,6家社区卫生服务中心肝炎门诊四年门诊总量为2137人次,占全区医疗机构肝炎门诊总量的3.81%,平均每家社区卫生服务中心每个工作日肝炎门诊门诊量为0.34人次。2.闸北区社区卫生服务中心肝炎门诊存在主要问题2.1门诊的设置不能完全达到《上海市医疗机构传染病专用门诊设置的基本卫生要求》（沪卫规建〔2003〕89号）文件中规定的基本卫生要求,医护人员配置相对薄弱,诊疗能力相对较弱,肝炎病原学分型检测能力相对不足,门诊量小,每天接诊不到1个病人。2.2社区卫生服务中心肝炎门诊缺乏有力的政策支持,受重视程度不足。2.3社区卫生服务中心肝炎门诊知晓率和就诊率低,影响卫生服务有效利用。3.各类相关人员对社区卫生服务中心肝炎门诊发展方向主要存在两种不同看法和态度,但倾向于撤销为多。结论1.政策的支持是社区卫生服务中心肝炎门诊规范开设和发展的依据和保障。2.社区卫生服务中心工作功能和条件是影响肝炎门诊重视和发展程度的重要因素。3.社区卫生服务中心肝炎门诊现状与规范标准和需求存在差距。4.对于病毒性肝炎疾病,医疗水平是影响人群选择医院的主要因素。5.各类相关人员对社区卫生服务中心肝炎门诊发展方向的看法和态度以撤销为主。6.社区卫生服务中心肝炎门诊的发展需要面对众多的挑战。建议在提高认识,加强领导,健全体系,注重对病毒性肝炎的危害和防治知识宣教,做好应急和控制管理措施,强化预防接种等工作的基础上,根据现状、存在问题和现有条件,建议可采取撤销闸北区社区卫生服务中心的对策,重新合理配置区域肝炎门诊卫生资源,并做好衔接和配套工作。1.按地理区划合理布局,集中设点,整合优势卫生资源,提升重新布点后的肝炎门诊各项工作。2.社区卫生服务中心调整肝炎防治工作重心,取消肝炎诊疗项目,转向预防控制为主,健全肝炎患者简易转诊制度和疫情追踪制度。3.及时公布闭诊和周边肝炎诊治资源等有关信息,便于病人及时掌握情况而顺利就医。
顾小红,李奇芬,王宇明[6]（2004）在《HBV和HDV感染患者肝组织中HDAg与Bc1-2、Bax和Bak表达的关系》文中指出目的 探讨bc1 2、bax、Bak在乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒重叠感染患者病情加重机制中的作用。方法 采用免疫组化单、双标记染色技术 ,检测 77例伴HDV感染的乙型肝炎患者肝组织中HDAg、bcl 2、bax和Bak表达。以HDV阴性的 67例乙型肝炎作对照。结果 bcl 2、Bax和Bak均以肝细胞浆表达为主。HDAg以肝细胞核表达为主。HDAg与Bax和Bak表达及分布有相关性 ,它们在各型肝炎中的表达强度有显着性差异 （P <0 .0 5 ）。结论 HDAg、bax、Bak表达强度和阳性细胞分布均与肝组织炎症活动及病理损害程度相关 ,HDV感染可诱导肝细胞表达bax和Bak ,增强肝细胞凋亡 ,这一机制在伴HDV感染的乙型肝炎患者病情加重中可能起一定的作用
顾小红,李奇芬,王宇明[7]（2004）在《HDV感染后乙型肝炎患者血清肝炎病毒标志物的变化》文中提出目的 分析HDV感染患者血清病毒性肝炎标志物的变化和意义 ,探讨HDV致病机理。方法 对 469例HDV阳性乙型肝炎患者常见各类型病毒性肝炎血清标志物的变化等作统计分析 ,以 2 13例HDV（ -）乙型肝炎患者作对照。结果 HDV感染后血清HBeAg检出率降低 （P <0 .0 1）。在HDV （ +）HBVDNA（ -）组 ,HBeAg（ -）的机会大 （P <0 .0 1）。在急性肝炎、重型肝炎和肝硬化患者HDAg（ +）HBeAg（ -）为主要血清病毒表现形式 （P <0 .0 1或 0 .0 5 ）。HDV感染后合并其它肝炎病毒感染率高于乙型肝炎组。结论 HDV感染可抑制HBV复制或HBeAg表达 ,混合感染HDV的乙型肝炎中HDV的直接细胞毒性作用可能起主要致病作用。重叠感染HDV的乙型肝炎患者其病情重、病死率高和容易慢性化。
中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会[8]（2001）在《病毒性肝炎防治方案》文中研究表明
中华医学会传染病与,寄生虫病学分会,肝病学分会[9]（2000）在《病毒性肝炎防治方案》文中研究指明
陈孝贤,王富伟,马丽芳,刘增荣[10]（2000）在《昭通地区肝炎患者中丁型肝炎病毒感染状况的研究》文中研究表明
二、丁型肝炎病毒阳性重型乙型肝炎患者死亡的临床研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、丁型肝炎病毒阳性重型乙型肝炎患者死亡的临床研究（论文提纲范文）
（1）人类Pegivirus病毒感染对造血干细胞移植患者预后的影响（论文提纲范文）
| 英文缩略词对照表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一部分 人类Pegivirus病毒在造血干细胞移植患者和消化系统疾病患者中的感染情况调查 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 标本来源 |
| 2.2 仪器与试剂 |
| 2.3 检测方法与结果判定 |
| 2.4 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 造血干细胞移植患者肝炎病毒感染情况 |
| 3.2 消化系统疾病患者肝炎感染情况 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第二部分 造血干细胞移植患者人类Pegivirus病毒感染的危险因素分析 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 标本来源 |
| 2.2 仪器与试剂 |
| 2.3 检测方法及结果判定 |
| 2.4 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 健康献血者的HPgV感染及其危险因素分析 |
| 3.2 造血干细胞移植患者的HPgV感染 |
| 3.3 造血干细胞移植患者HPgV感染的危险因素分析 |
| 3.4 输血对HPgV感染的影响 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第三部分 人类Pegivirus病毒感染对造血干细胞移植患者预后的影响 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 病例资料 |
| 2.2 预处理方案 |
| 2.3 移植物抗宿主病预防方案 |
| 2.4 各项观察指标定义 |
| 2.5 白血病危险分层标准 |
| 2.6 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 HSCT患者的临床特征 |
| 3.2 造血重建情况 |
| 3.3 生存情况 |
| 3.3.1 AML患者生存情况 |
| 3.3.2 ALL患者生存情况 |
| 3.3.3 MDS患者生存情况 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 个人简历 |
| 致谢 |
| 综述 人类Pegivirus病毒致病性研究进展 |
| 参考文献 |
（2）异基因造血干细胞移植中乙型肝炎过继免疫和抗病毒方案临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 研究背景 |
| 参考文献 |
| 第二章 异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点研究 |
| 研究对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三章 拉米夫定与恩替卡韦预防异基因造血干细胞移植术后乙肝病毒再激活的疗效对比研究 |
| 对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 缩略词简表 |
| 博士研究生期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（4）109例回族老年病毒性肝炎临床特点分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
| 个人简介 |
（5）闸北区社区卫生服务中心肝炎门诊设置必要性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 一. 研究背景 |
| 二. 研究意义 |
| 三. 研究目标 |
| 1. 总目标 |
| 2. 具体目标 |
| 第一部分 闸北区社区卫生服务中心肝炎门诊现状和存在问题研究 |
| 一、研究方法 |
| 二、结果 |
| 1、肝炎门诊开设基本情况 |
| 2、肝炎门诊医护人员配置 |
| 3、实验室检测分型能力 |
| 4、2004年～2007年肝炎门诊门诊量 |
| 三、讨论 |
| 第二部分 各类相关人员对社区卫生服务中心肝炎门诊的评价研究 |
| 一. 研究方法 |
| 二. 结果 |
| 1. 卫生行政部门人员对社区卫生服务中心肝炎门诊的看法 |
| 2. 卫生专业站所相关人员对社区卫生服务中心肝炎门诊的看法 |
| 3. 医疗机构管理人员对社区卫生服务中心肝炎门诊的看法 |
| 4. 医护人员对社区卫生服务中心肝炎门诊的态度 |
| 5. 社区居民对社区卫生服务中心肝炎门诊的看法和需求与利用意愿 |
| 6. 病毒性肝炎病人对社区卫生服务中心肝炎门诊的看法、需求与利用 |
| 7. 综合分析 |
| 三. 讨论 |
| 第三部分 主要结论和建议 |
| 一. 主要研究结论 |
| 二. 建议 |
| 三. 本研究的局限性 |
| 参考文献 |
| 文献综述 |
| 附件一:闸北区医疗机构肝炎门诊基本情况调查表 |
| 附件二:访谈提纲 |
| 附件三:社区居民对肝炎门诊态度和就诊意愿调查表 |
| 附件四:病毒性肝炎患者就诊情况、满意度和疾病经济负担调查表 |
| 致谢 |
（6）HBV和HDV感染患者肝组织中HDAg与Bc1-2、Bax和Bak表达的关系（论文提纲范文）
| 资料与方法 |
| 一、病例和标本 |
| 二、主要试剂来源 |
| 三、免疫组化检测 |
| 四、统计学处理 |
| 结 果 |
| 一、HDAg的表达 |
| 二、Bcl-2、Bax和Bak表达 |
| 三、HDAg表达与Bcl-2、Bax和Bak表达的关系 |
| 讨 论 |
（7）HDV感染后乙型肝炎患者血清肝炎病毒标志物的变化（论文提纲范文）
| 资料与方法 |
| 一、研究对象 |
| 二、主要试剂和方法 |
| 三、统计学处理 |
| 结 果 |
| 一、HDV(+)与(-)组患者乙型肝炎病毒标志物阳性率的比较 |
| 二、HDV(+)乙型肝炎患者丁型肝炎标志物与HBeAg的关系 |
| 三、HDV(+)肝炎患者HBV DNA与丁型肝炎病毒标志物的关系 |
| 四、HDV(+)肝炎患者合并其他肝炎病毒感染状况 |
| 讨 论 |
（8）病毒性肝炎防治方案（论文提纲范文）
| 病毒性肝炎的预防 |
| 一、 管理传染源 |
| (一) 报告和登记 |
| (二) 隔离和消毒 |
| (三) 有关行业人员肝炎患者的管理 |
| (四) 托幼机构儿童肝炎患者的管理 |
| (五) 献血员管理 |
| (六) HBsAg携带者的管理 |
| (七) 抗-HCV阳性者的管理 |
| 二、 切断传播途径 |
| 三、 保护易感人群 |
| (一) 甲型肝炎疫苗 |
| (二) 人血丙种免疫球蛋白 |
| (三) 乙型肝炎疫苗 |
| (四) 乙型肝炎免疫球蛋白 |
| 四、 病毒性肝炎的消毒方法 (表1) |
| 病毒性肝炎的诊断标准 |
| 一、 临床诊断 |
| (一) 临床分型 |
| (二) 各型肝炎的临床诊断依据 |
| 1. 急性肝炎: |
| 2. 慢性肝炎: |
| 3. 重型肝炎: |
| 4. 淤胆型肝炎: |
| 5. 肝炎肝硬化: |
| 二、 病原学诊断 |
| (一) 病原学分型 |
| (二) 各型病毒性肝炎病原学诊断依据 |
| 1. 甲型肝炎 : |
| 2.乙型肝炎: |
| 3.丙型肝炎: |
| 4.丁型肝炎: |
| 5.戊型肝炎: |
| (三) 确立诊断 |
| 三、 组织病理学诊断 |
| (一) 急性肝炎 |
| (二) 慢性肝炎 |
| 1. 慢性肝炎的基本病变: |
| 2. 慢性肝炎病变的分级、分期 (表3) : |
| 3. 慢性肝炎的程度划分: |
| 4. 慢性肝炎的组织病理学诊断: |
| (三) 重型病毒性肝炎 |
| 1. 急性重型肝炎: |
| 2. 亚急性重型肝炎: |
| 3. 慢性重型肝炎: |
| (四) 肝硬化 |
| 1. 活动性肝硬化: |
| 2. 静止性肝硬化: |
| 病毒性肝炎的治疗原则 |
| 一、 一般处理 |
| (一) 休息 |
| (二) 营养 |
| 二、 药物治疗 |
| (一) 急性肝炎 |
| 1.甲型肝炎: |
| 2.乙型肝炎: |
| 3.丙型肝炎: |
| 4.丁型肝炎: |
| 5.戊型肝炎: |
| (二) 慢性肝炎 |
| (三) 重型肝炎 |
| (四) 慢性乙型和丙型肝炎病毒携带者 |
| 抗病毒药物治疗慢性乙型和丙型肝炎 |
| 一、治疗目的 |
| 二、α干扰素治疗慢性乙型和丙型肝炎 |
| (一) α干扰素治疗慢性乙型肝炎 |
| 1. 治疗指征: |
| 2. 符合上述条件但具有下列情况之一者不宜用α干扰素治疗: |
| 3. 剂量及疗程: |
| 4. 慢性乙型肝炎的疗效评定标准: |
| 5. α干扰素的不良反应及其处理: |
| (二) 干扰素治疗丙型肝炎 |
| 1. 治疗指征: |
| 2. 剂量及疗程: |
| 3. 疗效判断标准: |
| 三、 核苷类似物临床应用 |
四、丁型肝炎病毒阳性重型乙型肝炎患者死亡的临床研究（论文参考文献）
- [1]人类Pegivirus病毒感染对造血干细胞移植患者预后的影响[D]. 李占甲. 安徽医科大学, 2020(02)
- [2]异基因造血干细胞移植中乙型肝炎过继免疫和抗病毒方案临床研究[D]. 尚晋. 南方医科大学, 2016(04)
- [3]病毒性肝炎的诊治进展[A]. 徐学俊. 第7届全国疑难及重症肝病大会论文集, 2013
- [4]109例回族老年病毒性肝炎临床特点分析[D]. 武文华. 宁夏医科大学, 2009(S2)
- [5]闸北区社区卫生服务中心肝炎门诊设置必要性研究[D]. 方嘉列. 复旦大学, 2008(04)
- [6]HBV和HDV感染患者肝组织中HDAg与Bc1-2、Bax和Bak表达的关系[J]. 顾小红,李奇芬,王宇明. 实用肝脏病杂志, 2004(04)
- [7]HDV感染后乙型肝炎患者血清肝炎病毒标志物的变化[J]. 顾小红,李奇芬,王宇明. 实用肝脏病杂志, 2004(03)
- [8]病毒性肝炎防治方案[J]. 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会. 中华内科杂志, 2001(01)
- [9]病毒性肝炎防治方案[J]. 中华医学会传染病与,寄生虫病学分会,肝病学分会. 中华肝脏病杂志, 2000(06)
- [10]昭通地区肝炎患者中丁型肝炎病毒感染状况的研究[J]. 陈孝贤,王富伟,马丽芳,刘增荣. 云南医药, 2000(06)
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