一、肾组织环磷酸鸟苷通过直接的肾小管作用引起泌钠作用(英文)（论文文献综述）
沈杰[1]（2021）在《血红素氧合酶-1促AMPK/mTORC1的磷酸化上调自噬是铅暴露肾损伤减轻的重要机制》文中研究指明随着工业的发展,重金属对环境的污染日趋严重,重金属相关肾病的发病率也逐年升高。铅（Lead,Pb）是目前最常见的重金属环境污染源,因其较长的半衰期在环境中广泛存在。除了职业性接触,日常生活中还有各种含铅物品,如含铅涂料、玩具、香烟、化妆品、染发剂、食品添加剂、汽车尾气等已成为目前铅中毒的主要来源。肾脏是铅中毒的主要受累器官之一,许多临床研究均显示铅与慢性肾功能不全的发生密切相关并且加速慢性肾脏病的进展。铅暴露导致慢性肾脏病发病率增高,但目前临床上对于铅暴露引起的肾功能不全还没有安全有效的治疗方法,因此深入研究铅暴露诱导肾损伤的发病机制、寻找有效的肾保护剂有着重要意义。血红素氧合酶-1（Heme Oxygenase 1,HO-1）是存在于体内的一种应激蛋白,具有抑制凋亡、抗炎、抗氧化等作用。急性单一剂量醋酸铅腹腔注射诱导大鼠肾脏HO-1表达增加,脂质过氧化物产生增多,而抑制HO-1明显促进肾组织脂质过氧化物的产生;大鼠连续腹腔注射铅3个月肾组织HO-1表达下降,肾脏氧化应激、凋亡、炎症因子分泌增加,在给予保护剂上调HO-1后肾损伤明显改善。故血红素氧合酶-1是铅暴露引起肾损伤的一个重要靶点,但HO-1在铅暴露引起的肾损伤中的作用机制仍不明确。自噬（autophagy）是高等动物细胞中的一种普遍生命现象,是真核细胞在溶酶体介导下,对自身细胞内损伤或衰老的细胞器及蛋白质进行降解的代谢过程。这是维持细胞内稳态的关键过程。在正常生理情况下,基础水平的自噬对于维持肾脏功能具有重要作用。Song等发现使用铅处理后,肾小管细胞的自噬过程被阻断,而后导致自噬体与溶酶体融合后无法进一步降解,最终导致了细胞的凋亡。近年来一些研究发现HO-1能上调心肌细胞的自噬水平,降低缺血再灌注引起的细胞凋亡;抑制HO-1降低肝脏缺血再灌注诱导的自噬表达,导致肝组织损伤进一步加重。在顺铂诱导的小鼠肾损伤模型中,敲除HO-1基因后自噬标志性蛋白未见升高,而肾组织凋亡明显加重;上述结果提示HO-1的保护作用可能与上调自噬有关。目前关于铅暴露肾损伤中HO-1对自噬的调控作用报道较少,因此,我们拟通过体外醋酸铅处理诱导肾小管细胞损伤模型,通过干预HO-1、自噬及AMPK,探讨铅暴露肾损伤中HO-1的保护机制。第一部分:HO-1通过上调自噬减轻铅暴露肾小管细胞损伤目的:利用醋酸铅（Lead acetate,Pb Ac）诱导的肾小管细胞损伤模型,观察HO-1的变化及其对自噬的调控,明确铅暴露肾损伤中HO-1的保护作用。方法:1.利用醋酸铅诱导的肾小管细胞损伤模型,观察HO-1及自噬相关蛋白LC3、Beclin 1的改变。2.利用醋酸铅诱导的肾小管细胞损伤模型,通过转染高表达HO-1质粒,观察上调HO-1后肾小管细胞自噬相关蛋白LC3、Beclin 1及细胞凋亡蛋白cleaved-caspase 3的改变。3.利用醋酸铅诱导的肾小管细胞损伤模型,通过自噬抑制剂3-MA预处理,观察肾小管细胞凋亡蛋白cleaved-caspase 3改变。结果:1.不同浓度醋酸铅处理0,24,48,72h后,肾小管细胞活性呈浓度依赖性及时间依赖性下降;50umol/L醋酸铅处理肾小管细胞0、24、48、72h,随着时间延长HO-1蛋白表达逐渐下降,另外自噬相关蛋白LC3-II、Beclin1水平也呈逐渐下降趋势。2.在醋酸铅处理后HO-1质粒转染组（h HO-1）与空白质粒转染组（EV）相比,肾小管细胞自噬蛋白LC3-II、Beclin1明显升高,电镜结果也显示细胞自噬体数量显着增加,而细胞凋亡蛋白cleaved-caspase 3表达显着下降。3.3-MA预处理进一步加重醋酸铅导致的自噬蛋白LC3-II、Beclin1下降,使醋酸铅诱导的肾小管细胞凋亡蛋白cleaved-caspase 3也显着增加,另外3-MA预处理使HO-1降低凋亡蛋白cleaved-caspase 3的作用也明显减弱。结论:1.醋酸铅导致肾小管细胞活性下降可能与HO-1及细胞自噬能力下降有关;2.HO-1可以通过上调肾小管细胞自噬能力从而减少醋酸铅诱导的细胞凋亡;3.在铅暴露的肾损伤细胞中,抑制自噬可以使得HO-1的肾保护作用减弱;第二部分:HO-1可以通过激活AMPK/m TORC1通路上调自噬,从而减轻铅暴露肾小管细胞损伤目的:利用醋酸铅诱导的肾小管细胞损伤模型,观察AMPK/m TORC1通路的磷酸化改变及HO-1对该通路的调节,明确铅暴露肾损伤中HO-1的保护机制。方法:1.利用醋酸铅诱导的肾小管细胞损伤模型,通过转染高表达HO-1质粒,观察AMPK、m TOR（Ser 2448）磷酸化改变。2.利用醋酸铅诱导的肾小管细胞损伤模型,通过给予AMPK激活剂（AICAR）或者抑制剂（Compound C）,观察细胞自噬和凋亡蛋白的改变。结果:1.与Vehicle处理相比,醋酸铅处理后空白质粒转染组肾小管细胞AMPK磷酸化水平下降、m TOR磷酸化增多,而转染HO-1质粒可以上调AMPK磷酸化、减少m TOR磷酸化。2.AICAR处理可以激活AMPK磷酸化、抑制m TOR磷酸化,使肾小管细胞自噬蛋白LC3-II、Beclin1表达较单纯醋酸铅处理组明显升高,凋亡蛋白cleaved-caspase3显着下降;Compound C预处理抑制肾小管细胞AMPK磷酸化、使m TOR磷酸化水平升高,降低HO-1上调自噬及减少细胞凋亡的能力。结论:1.在铅暴露肾损伤中,HO-1可以激活肾小管细胞的AMPK磷酸化、抑制m TOR磷酸化,使AMPK/m TORC1通路活化;2.激活AMPK/m TORC1通路致使铅暴露肾小管细胞自噬能力增强,参与HO-1的肾保护作用;
胡星遥[2]（2021）在《肝肾阴虚证型的代谢组学研究》文中进行了进一步梳理目的:本实验针对肝肾阴虚动物模型和肝肾阴虚体质者进行代谢组组学研究,以明确肝肾阴虚证型的物质基础,探究肝肾阴虚证型发生发展机制,为肝肾阴虚证型的临床辨证施治提供客观依据。方法:1.肝肾阴虚动物模型建立SD大鼠适应性喂养7天后开始造模,将48只大鼠随机分为4组:空白组12只、肝肾阴虚激怒组12只、肝肾阴虚中药组12只、肝肾阴虚西药组12只,各组均以普通饲料喂养。激怒组采用夹尾激怒方法造模,中药组灌服干姜-附子浓缩液,西药组灌服甲状腺素-利血平混悬液,空白组和激怒组灌服等体积生理盐水,灌胃体积均为10 m L/kg/d,造模过程动态观测动物体征,6周后进行生化指标检测。2.肝肾阴虚动物模型评价通过对大鼠一般状况观察、生物阻抗频谱技术检测、实验动物脏器系数、病理学形态观察,进行模型评价。每周记录各组大鼠的身体外观和行为状态;定时定点测量饮水量、饮食量、体重、体温;利用生物阻抗频谱技术每周检测大鼠体液总量、细胞外液、细胞内液、脂肪含量、非脂肪含量情况;实验结束后检测大鼠肝脏指数、肾脏指数;取其肝、肾组织,运用苏木精-伊红染色观察肝肾组织病理学变化情况。3.肝肾阴虚动物模型及肝肾阴虚体质者的代谢组学研究采用基于LC-MS技术的非靶向代谢组学方法,检测分析大鼠第2、4、6三周血清的时序性代谢物变化及实验结束时大鼠肝、肾组织代谢物变化;检测分析志愿者血清代谢组变化,对代谢产物进行多元统计分析以及数据库比对,鉴定潜在的生物标记物,再通过代谢通路的富集分析来阐述肝肾阴虚证型的发生发展机制。结果:1.造模6周后,与空白组相比,模型组大鼠均出现形体瘦削、毛色无光甚至脱毛、躁动不安、小便黄数、大便干结等肝肾阴虚症状。对肝肾阴虚动物模型进行评价,与空白组相比,体征积分:肝肾阴虚模型组积分增高;饮水、饮食观测:肝肾阴虚模型组均有显着性差异;体重观测:模型组大鼠体重均低于空白组,增长相对缓慢;体温观测:模型组大鼠体温升高;生物阻抗频谱技术检测:激怒组体液总量百分比升高、脂肪含量百分比降低;中药组细胞外液百分比升高、细胞内液百分比降低。进行生化指标检测,结果显示,与空白组相比,三组模型组E2、c AMP、ALT、AST以及c AMP/c GMP、E2/T比值升高,c GMP、T降低,提示模型造模成功。肝肾脏器指数:中药组肝脏指数增大,西药组肝脏指数和肾脏指数增大;肝肾组织形态学观察结果见病理学改变。2.正、负离子模式下,空白组和肝肾阴虚模型组大鼠血清和肝肾组织、平和组和肝肾阴虚组血清在QC样本间分离较好。代谢物经过筛选后,再和HMDB、KEGG等数据库对比,然后对鉴定出的代谢产物进行通路富集分析。大鼠血清时序性代谢组学结果显示:第2周大鼠血清代谢结果鉴定出51个代谢产物,显着代谢通路有5条:鞘脂代谢、苯丙氨酸,酪氨酸和色氨酸的生物合成、甘油磷脂代谢、花生四烯酸代谢、酪氨酸代谢;第4周大鼠血清代谢结果鉴定出50个代谢产物,显着代谢通路有2条:甘油磷脂代谢、花生四烯酸代谢;第6周大鼠血清代谢结果鉴定出34个代谢产物,显着代谢通路有4条:甘油磷脂代谢、鞘脂代谢、花生四烯酸代谢、视黄醇代谢。大鼠肝肾组织代谢组学结果显示:大鼠肝脏组织代谢结果鉴定出78个代谢产物,显着代谢通路有4条:鞘脂代谢、甘油磷脂代谢、α-亚麻酸代谢、泛酸和Co A生物合成;大鼠肾脏组织代谢结果鉴定出30个代谢产物,显着代谢通路有1条:甘油磷脂代谢。肝肾阴虚体质者血清代谢结果显示:鉴定出12个代谢产物,显着代谢通路有1条:鞘脂代谢。因此,大鼠第6周血清、肝脏组织、肾脏组织代谢组学总和的代谢通路有甘油磷脂代谢、花生四烯酸代谢、鞘脂代谢、视黄醇代谢、α-亚麻酸代谢、泛酸和Co A生物合成;与肝肾阴虚体质者血清代谢组学结果相同的代谢途径是鞘脂代谢。结论:通过对不同造模方法的肝肾阴虚动物模型研究发现:肝肾阴虚证型发生机制可能是通过干预花生四烯酸代谢、鞘脂代谢、甘油磷脂代谢、α-亚麻酸代谢、泛酸和Co A生物合成、视黄醇代谢途径对大鼠的肝肾组织等造成损伤,发挥“伤阴”的作用。综上所述,机体内的脂代谢、辅助因子和维生素代谢异常可能是中医肝肾阴虚证型形成的关键点。通过动物实验和临床实验对比研究发现:机体内的鞘脂代谢的异常是肝肾阴虚证型发生发展机制的重要因素。
赵颖[3]（2021）在《不同类型肺动脉高压诊疗流程优化及全程保护系列研究》文中提出肺动脉高压（Pulmonary hypertension,PH）可在多种临床条件下发生,其特征为远端肺血管发生各种病理生理变化,导致肺血管阻力（pulmonary vascular resistance,PVR）和右心室（Right Ventricle,RV）后负荷进行性升高,从而导致右心衰竭（Right Heart Failure,RHF）甚至死亡。PH分为动脉性肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH）、左心疾病相关性肺动脉高压（pulmonary hypertension due to left heart disease,PH-LHD）、肺部疾病和/或低氧所致的PH、慢性血栓栓塞性PH（Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension,CTEPH）和其他机制不明的PH五大类。对于PH患者诊治首要任务是查找病因,以便针对性的治疗,从而使患者尽早获益。尽管近年来第1大类肺动脉高压即动脉性肺动脉高压（PAH）在治疗方面取得了进展,但5年生存率估计仍只有47%-55%。不管PH由何种病因引起,均会导致运动耐量减低、发病率和死亡率增加。诊断PH的一个重要步骤是区分动脉性肺动脉高压（PAH）和左心疾病相关肺动脉高压（PH-LHD）。右心导管（right heart catheterization,RHC）检查是诊断PH-LHD的金标准,然而,由于RHC为有创操作,故而尚未临床普及,而超声心动图可实时显示心脏结构,操作简便、安全、经济、可重复性强,使其成为最为常用的无创评价肺动脉压力及右心功能的影像学方法。由于初期症状缺乏特异性,且人们对其认识不足,绝大多数PH患者就诊时间明显延迟,至少1/5患者从症状出现至确诊时间超过2年,高达1/2以上特发性肺动脉高压（Idiopathy pulmonary artery hypertension,IPAH）患者确诊时WHO功能分级（WHO-FC）已达III-IV级,因此探索超声指标综合评估肺动脉压力进行早期PH排查势在必行。结缔组织疾病（connective tissue disease,CTD）相关性肺动脉高压（CTD-PAH）临床常见,是CTD的一种复杂而致命的并发症。据统计,系统性硬化（Systemic sclerosis,SSc）患者8-12%合并PAH,约占CTD-PAH病例的75%,系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）患者1-5%合并PAH,而在混合性结缔组织疾病（MCTD）患者3-4%合并PAH。PAH是SSc患者的主要死因,其预后比IPAH更差。CTD-PAH患者接受PAH特异性药物治疗后,SLE、MCTD和SSc患者的1年生存率分别为94%、88%和82%。故而对CTD-PAH这一特定群体进行研究意义重大。他达拉非（tadalafil）是一种选择性5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5）,已被批准用于肺动脉高压治疗。本研究拟对他达拉非治疗CTD-PAH患者临床疗效进行研究,并回访以观察其长期疗效。CT肺动脉造影（computed tomography pulmonary angiography,CTPA）检查是肺动脉高压病因排查过程中一个重要步骤。对比剂肾病（contrast induced nephropathy,CIN）是由于血管内使用对比剂（contrast material,CM）进行血管内诊断或血管造影干预后观察到的医源性急性肾损伤,一旦发生将显着增加患者死亡率,故积极探寻在降肺动脉压力同时可对肾脏功能有保护作用的药物是目前研究热点。而超声心动图是对肺动脉高压患者进行初筛的重要手段。阿魏酸钠（sodium ferulate,SF）有降低肺动脉压力的作用,虽然SF在糖尿病肾病等许多疾病中均为有益作用,但它对PH患者行CTPA检查后肾脏保护是否有积极的作用尚有待研究。在PAH患者中,右心室功能稳定或得到改善的患者5年生存率>90%;而右心室功能下降患者的生存率<30%,不受肺血管阻力（pulmonary vascular resistance,PVR）变化的影响,右心衰是最常见的死亡原因,故本文拟对肺动脉高压患者右心功能评估进行综述。同时,基于我中心前期研究的基础,本系列研究拟围绕以超声心动图为导向指引,对肺动脉高压患者进行三个部分探讨:1.超声心动图优化肺动脉高压的鉴别诊断方案,研究超声心动图及RHC检查在区分PAH和PH-LHD中应用。2.以超声心动图评价他达拉非对CTD-PAH临床疗效研究,为CTD-PAH的治疗提供更多的见解。3.以超声心动图初筛肺动脉高压患者,肾超声评估对肺动脉压力有影响的药物应用后对该群体CTPA检查后肾脏保护作用。第一部分超声心动图联合右心导管优化鉴别动脉性肺动脉高压与左心疾病相关肺动脉高压中应用研究目的:本研究旨在探讨超声心动图（ECHO）及右心导管（RHC）检查,在鉴别动脉性肺动脉高压（PAH,第1大类）与左心疾病相关肺动脉高压（PH-LHD,第2大类）中临床应用价值。方法:入选诊断为肺动脉高压（PH）的患者,分为动脉性肺动脉高压（PAH）组,左心疾病相关肺动脉高压（PH-LHD）组,PH-LHD组包括射血分数减低心衰（HFr EF）组与射血分数保留心衰（HFp EF）组。主要观察指标包括肺动脉收缩压（sPAP）、三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）、心博量（SV）、肺动脉有效弹性（Ea）、TAPSE/sPAP、肺动脉顺应性（PAC）、左心室偏心指数（LVEI）等。各指标分别进行比较。结果:1.行RHC检查患者（PAH与HFp EF组）,HFp EF组患者sPAP、d PAP、m PAP、PVR低于PAH组,而PAWP高于PAH组,差异有统计学意义（P<0.05）。2.ECHO-sPAP与RHC-sPAP呈高度相关,相关系数为0.860。ECHO-TAPSE/sPAP与RHC-TAPSE/sPAP呈高度相关,相关系数为0.885。3.RHC-TAPSE/sPAP（ROC曲线下面积（AUC）=0.918,最佳截点0.275mm/mm Hg,敏感性100%,特异性77.8%）,ECHO-TAPSE/sPAP（AUC=0.887,最佳截点0.275mm/mm Hg,敏感性95.0%,特异性66.7%）,对HFp EF具有良好的诊断准确性。4.RHC-PAC（AUC=0.916,最佳截点1.42 ml/mm Hg·m2,敏感性85.0%,特异性87.0%）对HFp EF具有良好的诊断准确性。5.结合ECHO及RHC检查结果,HFp EF组Ea低于PAH组。RHC-Ea ROC曲线下面积Ea为0.073,用于区分HFp EF准确度较低。6.PAH组患者LVEI>1例数高于HFr EF组,与HFp EF组无统计学差异。小结:1.ECHO-sPAP与RHC-sPAP呈高度相关;ECHO-TAPSE/sPAP与RHC-TAPSE/sPAP呈高度相关。2.根据RHC、ECHO得出的TAPSE/sPAP 0.275mm/mm Hg和RHC-PAC1.42 ml/mm Hg·m2是预测PH-HFp EF的最佳截点。第二部分超声心动图评价他达拉非对结缔组织病相关肺动脉高压临床疗效研究目的:本研究旨在以超声心动图评价他达拉非（Tadalafil）对结缔组织病相关性肺动脉高压（CTD-PAH）患者临床疗效。方法:入选诊断为CTD-PAH患者,随机分为他达拉非组及对照组。他达拉非组给予他达拉非10mg每日1次口服,对照组（CON）给予贝前列腺素钠（Beraprost）40ug每日3次口服,两组患者均给予常规治疗。两组患者入院后均行右心导管（RHC）检查,入院时、用药3个月及半年后均复查超声心动图及6分钟步行距离（6MWD）等进行评估。主要评估比较三尖瓣反流速度（TRV）、肺动脉收缩压（sPAP）等血流动力学参数变化及6MWD、N-末端B型利钠肽原（NT-pro BNP）及患者住院天数、死亡率、WHO功能分级（WHO-FC）等变化情况。结果:CTD-PAH患者,ECHO-sPAP与RHC-sPAP结果呈中度相关,相关系数为0.544。两组患者入院时基线TRV、sPAP、6MWD、NT-pro BNP水平等差异无统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后,他达拉非组患者sPAP水平低于CON组,差异有统计学意义（P<0.05）。治疗半年后,他达拉非组LV、SV、TAPSE高于对照组;LVEF、sPAP、TRV低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。治疗3个月后,他达拉非组NT-pro BNP及6MWD改善情况均优于CON组（P<0.05）。治疗半年后,他达拉非组6MWD优于CON组,差异有统计学意义（P<0.05）,NT-pro BNP水平低于CON组,但差异无统计学意义（P>0.05）。他达拉非组与对照组患者住院天数差异无统计学意义（P>0.05）。治疗半年后,两组患者死亡率、再住院率差异无统计学意义（P>0.05）,他达拉非组WHO-FC≤II级患者数高于CON组（P<0.05）。小结:1.CTD-PAH患者,ECHO-sPAP与RHC-sPAP结果呈中度相关。2.CTD-PAH患者应用他达拉非治疗半年后,肺动脉压力降低,临床应用安全有效。3.CTD-PAH患者治疗半年后,他达拉非组较对照组有更多患者WHO-FC水平恢复至≤II级,且不增加患者住院时间及再住院次数,伴随血流动力学参数和运动能力改善,患者获得更高生活质量。第三部分超声评估阿魏酸钠对肺动脉高压患者CTPA检查后肾脏保护作用的研究目的:本文旨在以超声评估阿魏酸钠（SF）对肺动脉高压（PH）患者行CT肺血管造影（CTPA）检查后肾脏保护作用,以及肾阻力指数（RRI）是否与PH患者行CTPA检查后对比剂肾病（CIN）发生相关。方法:纳入符合入选标准的PH患者,随机分为SF组和对照组（CON）,SF组患者在CTPA检查前12h至检查后72h静脉注射SF 3.0g/d,CON组患者给予常规治疗。所有入选者入院后均接受CTPA检查,且分别于CTPA检查前1h、检查后24h、48h、72h测定血清肌酐（SCr）、估计肾小球滤过率（e GFR）、胱抑素-c（Cys-C）评价肾功能,计算对比剂肾病（CIN）发生率,并比较两组各指标情况。分别于CTPA检查前1h、检查后1h及检查后24h行肾阻力指数（RRI）检查。比较CIN组与无CIN组RRI水平。结果:SF组与CON组患者入院时SCr、e GFR及Cys-C,差异无统计学意义（P>0.05）。SF组与CON组在CTPA检查后24h SCr水平无显着差异（P>0.05）,SF组行CTPA检查后48h及72h SCr水平低于CON组（P<0.05）。SF组在CTPA检查后24、48、72h e GFR水平均略高于CON组,但差异无统计学意义（P>0.05）。SF组在CTPA检查后48h及72h Cys-C水平明显低于CON组（P<0.05）。CTPA检查后72h,共有9例患者确诊CIN,CIN发生率为9.78%;SF组CIN发生率为4.08%（2/49）,CON组为16.28%（7/43）,SF组CIN发生率明显低于CON组（P<0.05）。在CTPA检查前1h,CIN组与无CIN组RRI无差异。CTPA检查后1h及24h,CIN组RRI高于无CIN组（P<0.05）。无CIN组RRI在CTPA检查后24h恢复更接近基线水平（P>0.05）。小结:1.在PH患者行CTPA检查前12h至检查后72h静脉输注SF可降低CIN的发生率。2.在CIN组和无CIN组,RRI存在显着差别,提示RRI有可能做为CTPA后CIN的预测指标。结论:1.ECHO-sPAP与RHC-sPAP呈高度相关;ECHO-TAPSE/sPAP与RHC-TAPSE/sPAP呈高度相关。2.通过ECHO随访发现,CTD-PAH患者应用他达拉非治疗半年后,肺动脉压力降低,临床应用安全有效。3.在CTPA检查前12h至CTPA检查后72h每日静脉输注SF可降低PH患者CIN的发生风险。
黄昕彤[4]（2020）在《基于TGF-β/Smad信号通路探讨甲减阳虚证模型大鼠肾损伤的发病机制及右归丸干预作用》文中进行了进一步梳理目的以0.1%PTU溶液灌胃复制的甲减阳虚证模型大鼠为研究对象,观察模型大鼠肾脏形态结构、甲状腺功能、肾功能的变化和右归丸的干预作用,从分子水平探讨甲减肾损伤的发病机制及右归丸对其保护的作用机制与TGF-β/Smad信号通路的相关性,为中医药防治甲减肾损伤提供实验依据,传承并挖掘古方的应用价值。方法1.理论研究:通过查阅国内外相关文献,探讨甲减的中医病名、病因病机、与五脏的关系、中医药治疗方法及右归丸治疗甲减的理论依据,并探讨甲减的流行病学、发病机制、诊断与西医治疗方法。2.实验研究:6周龄SD雄性大鼠32只,随机分为4组,每组8只,即正常组、模型组、优甲乐组、右归丸组。后三组均采用0.1%丙基硫氧嘧啶（PTU）溶液（1 mg/100 g）每天灌胃复制甲减大鼠模型给药,正常组给以等体积蒸馏水,连续4周。采用酶联免疫吸附法（ELISA法）检测甲状腺功能游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺素（TSH）和阳虚指标环磷酸腺苷（c AMP）、环磷酸鸟苷（c GMP）,确定甲减阳虚模型是否成功。模型成功后,模型组、优甲乐组、右归丸组继续按相同剂量给药,给药频率改成每两日一次,在此基础上,优甲乐组给予优甲乐溶液（剂量9μg/kg/d）,右归丸组给右归丸溶液（剂量2.43 g/kg/d）,正常组给予1 ml/100g饮用水,每天灌胃,给药持续6周。治疗6 w后,心脏取血,ELISA法检测甲状腺功能FT3,FT4,TSH,生化法检测肾功能血清肌酐（SCr）,尿素氮（BUN）;取肾组织作HE染色进行形态学观察,ELISA法检测转化生长因子-β1（TGF-β1）,Smad3,I型胶原（Collagen I）蛋白的表达,逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）法检测肾组织TGF-β1,Smad3,Collagen I m RNA的表达。收集数据,采用统计软件SPSS20.0进行统计分析。结果1.甲状腺功能检测:造模4 w后,模型组的FT3、FT4较正常组明显降低,TSH较正常组明显升高,差异具有统计学意义（P<0.01）。药物治疗6w后,与模型组相比,优甲乐组与右归丸组可上调FT3、FT4水平,下调TSH水平;与优甲乐组比较,右归丸组上调FT3、FT4不如优甲乐组明显,差异具有统计学意义（P<0.01）,右归丸组下调TSH不如优甲乐组明显,差异具有统计学意义（P<0.01）。2.阳虚指标检测:造模4 w后,模型组c AMP表达低于正常组（P<0.05）,c GMP表达明显高于正常组（P<0.05）,c AMP/c GMP比值较正常组显着降低,提示甲减阳虚证大鼠模型复制成功。3.HE染色:光镜下观察HE染色切片,正常组肾小球、肾小管及肾小管间质形态清晰,结构完整,未发现异常。模型组肾间质水肿,伴有大量炎性细胞浸润,肾小球体积增大,大量肾小管上皮细胞坏死及脱落。优甲乐组和右归丸组轻微肾间质水肿,少量炎性细胞浸润,肾小管上皮细胞脱落现象明显改善。4.肾功能检测:与正常组比较,模型组肌酐与尿素氮水平明显升高;与模型组比较,优甲乐与右归丸明显下调肌酐与尿素氮水平;与优甲乐组比较,右归丸明显下调血清肌酐浓度,无统计学差异（P>0.05）,而右归丸下调尿素氮水平不如优甲乐明显,无统计学差异（P>0.05）。5.TGF-β/Smad信号通路蛋白检测:治疗6 w后,模型组大鼠TGF-β1、Samd3、Collagen I蛋白表达增加显着,右归丸可明显抑制TGF-β1、Samd3、Collagen I蛋白表达。6.TGF-β/Smad信号通路基因检测:治疗6 w后,模型组大鼠TGF-β1、Samd3、Collagen I m RNA表达增加显着,右归丸可明显抑制TGF-β1、Samd3、Collagen I m RNA表达。结论1.肾阳亏虚是甲减的基本病机,应用温补肾阳代表方右归丸治疗甲减有效,因此温肾壮阳、滋补精血是甲减治疗的重要法则。2.给予0.1%PTU灌胃后可使大鼠甲状腺功能下降,并出现一系列甲减症状,其证候符合中医阳虚证,提示甲减阳虚证大鼠模型复制成功。3.甲减模型大鼠BUN及Scr水平升高,提示甲减可影响肾功能。4.甲减模型大鼠肾组织中TGF-β1、Smad3、Collagen I基因与蛋白表达均升高,提示甲减肾损伤的发病可能是通过TGF-β/Smad信号通路实现的。5.中药复方右归丸可以有效抑制TGF-β/Smad信号通路中TGF-β1、Smad3、Collagen I基因与蛋白的高表达,由此推测右归丸改善甲减肾损伤的机制可能与其调控TGF-β/Smad信号通路有关。
姜世敏[5]（2020）在《糖尿病肾病临床诊断模型建立及ACEI/ARB治疗评估》文中研究表明背景与目的:糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）是全球范围内终末期肾脏病（end-stage renal disease,ESRD）的首位病因,在我国是第二位病因且数量仍在持续增多,严重影响国民健康。糖尿病患者出现蛋白尿或肾小球滤过率下降,不一定是DN,如何使用无创诊断方法迅速作出正确诊断是有效治疗DN的基础。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS）抑制剂（ACEI/ARB）是迄今为止治疗DN最广泛的药物,ACEI与ARB治疗DN在疾病转归上是否存在差异?目前尚不明确。此外,钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucosecotransporter-2,SGLT2）是当前糖尿病领域研究的热点,SGLT2抑制剂是否会影响肾脏局部RAAS?是目前临床迫切需要回答的问题。本研究旨在探讨:（1）镜下血尿和糖尿病视网膜病变（diabeticretinopathy,DR）在DN临床诊断和鉴别诊断中的作用并建立临床诊断模型;（2）应用ACEI和ARB治疗DN在远期肾脏预后和患者死亡率方面有无差异;（3）SGLT2抑制剂对肾脏局部血管紧张素1型受体（angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R）和醛固酮受体表达的影响。材料和方法:（1）系统性检索PubMed、EMBASE和Cochrane图书馆,纳入评价镜下血尿或DR对DN和非糖尿病肾病（non-diabetic renal disease,NDRD）鉴别诊断作用的研究,研究对象是2型糖尿病患者,诊断的金标准是肾活检病理,计算灵敏度、特异度、阳性和阴性似然比,构建综合受试者工作特征（summaryreceiver operating characteristic,SROC）曲线,计算曲线下面积（areaunder the curve,AUC）。（2）研究对象为2014年1月至2019年6月在中日友好医院肾病科经肾活检诊断的DN和NDRD患者,收集临床和实验室检查数据。将患者随机且不均等地分为两组,一组用于建立DN预测列线图（70%患者）,另一组用于模型的外部验证（30%患者）。（3）系统性检索PubMed、EMBASE和Cochrane图书馆,纳入评价ACEI或ARB（任何剂量或类型）治疗DN有效性的随机对照试验（randomized controlled trials,RCT）。干预措施可以是ACEI与ARB直接比较,也可以是ACEI（或ARB）与安慰剂、未治疗组或其他降压药等进行比较。主要观察指标为肾脏结局（ESRD、血肌酐翻倍、微量白蛋白尿进展至大量白蛋白尿或微量白蛋白尿消退等）和死亡率（包括心血管死亡率和全因死亡率）,研究的随访时间至少1年。（4）利用自发性2型糖尿病db/db小鼠,建立高滤过期DN模型,正常对照组采用同窝出生的m/m小鼠（n=15）,模型组小鼠随机均等地分为两组:模型对照组（n=15）和达格列净组（n=15）,喂药组给予达格列净1mg/kg/d灌胃8周,模型对照组和正常对照组同时给予等量饮用水灌胃。喂药8周后处死小鼠留取肾组织,组织蜡块包埋切片行免疫组化分析AT1R和醛固酮受体的表达。结果:（1）纳入38项研究（共4,353例2型糖尿病患者）,评价镜下血尿或肾小球性血尿在DN和NDRD鉴别诊断中的作用。镜下血尿预测NDRD的灵敏度是0.42,特异度是0.72,AUC为0.59;肾小球性血尿预测NDRD的灵敏度是0.27,特异度是0.94,AUC为0.79。（2）纳入45项研究（共4,561例2型糖尿病患者）,DR预测DN的灵敏度和特异度分别为0.67和0.78,AUC为0.79。增殖型DR（proliferative DR,PDR）预测DN的灵敏度为0.34,特异度为0.99,AUC为0.58。（3）纳入302例接受肾活检的2型糖尿病患者,LASSO回归分析筛选出9个预测指标,即性别、已知的糖尿病病程、DR、镜下血尿、糖化血红蛋白、贫血、血压、尿蛋白定量和估算肾小球滤过率。内部验证该模型诊断DN的C指数为0.91,外部验证C指数为0.88。（4）纳入61项RCT（共16,929例患者）,贝叶斯网状分析尽管没有显示出ACEI和ARB在肾脏转归和患者死亡率上的差异,但Rank等级概率排序显示,与ARB相比,ACEI在降低ESRD、血肌酐翻倍、心血管死亡率和全因死亡率等风险事件上提供了更高的治疗有效性。（5）在db/db小鼠16周龄时给予喂药,服用达格列净8周后不仅限于其降糖和降低肾小球高滤过等作用,还可降低肾组织AT1和醛固酮受体的表达,尤其是肾小管区域AT1和醛固酮受体的表达。结论:在2型糖尿病患者中,镜下血尿和DR可较好地协助DN的临床诊断和鉴别诊断且DR的严重程度可能与糖尿病患者是否患有DN并不平行。诊断模型的建立有助于确定2型糖尿病患者存在DN的可能性。与ARB相比,在降低肾衰事件、心血管死亡率和全因死亡率等风险方面,ACEI治疗DN能提供更高的治疗有效性。在DN早期应用SGLT2抑制剂可抑制肾脏局部RAAS激活,从而延缓DN进展。
常威[6]（2020）在《西地那非对大鼠肾缺血再灌注损伤的作用及机制研究》文中进行了进一步梳理目的:研究西地那非对大鼠肾缺血再灌注损伤的作用及机制。方法:将健康成年雄性Wistar大鼠21只,年龄8-10周龄,重量在240260g,采用随机数字法分成3组,每组7只,分别为假手术组（Sham组）,缺血再灌注组（IR组）,西地那非预处理组（Slid组）。Sham游离双侧肾蒂,切除左肾;Slid组于麻醉前30分钟按体重1ml/kg腹腔注射西地那非,Sham组和IR组于麻醉前30分钟按体重1ml/kg腹腔注射生理盐水;Sham组和IR组游离双侧肾蒂,用动脉夹将右侧肾蒂夹闭45分钟,于松开动脉夹前5分钟结扎左侧肾蒂并切除左肾。于再灌注24小时后处死大鼠,收集血液标本和肾脏组织;分离血清,检测血清中肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）水平,将右肾组织沿冠状面切开肾脏,一半肾脏组织置于4%多聚甲醛中固定,行石蜡包埋,切片做HE染色观察肾组织形态;另一半肾组织沿肾门放射状切成3份,分别检测肾组织中过氧化物歧化酶（SOD）活力,qRT-PCR检测肾组织中Bcl2、Bax、Caspase3的基因表达水平;Western Blot检测肾组织中Caspase3的蛋白表达。结果:1.与Sham组相比,IR组和Sild组,BUN和Cr水平显着增高,P<0.05;而与IR组相比,Sild组Cr及BUN水平明显下降,P<0.05;2.与Sham组相比,IR组和Sild组,SOD水平显着降低,P<0.05;而与IR组相比,Sild组SOD水平明显增高,P<0.05;3.与Sham组相比,IR组和Sild组,Bcl2、Bcl2/Bax mRNA表达水平降低,Caspase3 mRNA表达水平升高,P<0.05;而与IR组相比,Slid组Bcl2、Bcl2/Bax mRNA表达水平明显升高,Caspase3 mRNA表达水平明显降低,P<0.05;4.与Sham组相比,IR组和Sild组,肾组织中Caspase3蛋白含量明显增加,P<0.05;而与IR组相比,Slid组肾组织中Caspase3蛋白含量降低,P<0.05;5.HE染色观察肾组织损伤情况,IR组比Slid组肾组织病理损伤变化明显。结论:西地那非预处理对大鼠肾缺血再灌注损伤具有保护作用。
李颖[7]（2019）在《血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制通过调控TGF-β/Smad信号通路对心肾综合征的作用及机制研究》文中认为目的:心肾综合征（CRS）因发病率高、死亡率高、治疗费用昂贵,成为全球公共健康的重要问题。发病机制复杂,肾素血管紧张素系统（RAS）激活是其重要环节之一。利钠肽系统（NPS）具有扩张血管、利钠利尿、抑制肾素血管紧张素系统和交感神经系统作用。血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制可通过阻断血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的信号传导,同时减少利钠肽的分解从而增强利钠肽的活性,起到抑制肾素血管紧张素系统和激活利钠肽系统的作用。本研究旨在通过体内实验阐明血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制对心肾综合征小鼠模型的作用,通过体外实验验证血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制对肾小管上皮细胞转分化（EMT）的作用机制。方法:1、8周龄健康雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组（CTL,n=8）、模型组（MOD,n=24）。模型组小鼠行腹主动脉结扎术,对照组行假手术。术后4周应用ELISA方法测定小鼠血浆N末端前B型利钠肽（NT-proBNP）、尿液中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）,行心脏、肾脏超声检查,确认心肾综合征模型构建成功后,将模型组小鼠随机分为心肾综合征组（CRS,n=8）、LCZ696组（LCZ,n=8）、缬沙坦组（VAL,n=8）,LCZ696组和缬沙坦组小鼠分别以LCZ696(60mg·kg-1·d-1)和缬沙坦(48mg·kg-1·d-1)灌胃,对照组和心肾综合征组小鼠以等量玉米油灌胃,连续8周。术后12周应用ELISA方法测定小鼠血浆NT-proBNP、尿液NGAL,行心脏、肾脏超声检查及血流动力学检查。处死小鼠,取心脏左室组织、肾脏组织行病理学检查,HE染色观察左室心肌细胞、肾小球及肾小管,Masson染色观察左室心肌细胞间质纤维化、肾小管间质纤维化情况。取肾脏组织分别提取蛋白、mRNA。免疫蛋白质印迹（Western blotting）方法检测肾脏组织中NGAL、肾损伤分子-1（KIM-1）、AngⅡ、心房利钠肽（ANP）、转化生长因子-β（TGF-β）、Smad2、Smad3、结缔组织生长因子（CTGF）、Ⅳ型胶原（ColⅣ）蛋白表达水平。逆转录定量PCR（RT-qPCR）方法检测肾脏组织中NGAL、KIM-1、AngⅡ、ANP mRNA表达水平。2、培养大鼠近端肾小管上皮细胞系NRK-52E,分别给予AngⅡ刺激,LCZ696或缬沙坦干预,将NRK-52E细胞分为对照组、AngⅡ刺激组、AngⅡ刺激+LCZ696干预组、AngⅡ刺激+缬沙坦干预组、LCZ696组、缬沙坦组（每组n=8）。各组细胞干预72小时后,分别提取蛋白、mRNA。Western blotting方法检测NRK-52E细胞中NGAL、KIM-1、TGF-β、Smad2、Smad3、CTGF、ColⅣ蛋白表达水平。RT-qPCR方法检测NRK-52E细胞中NGAL、KIM-1 mRNA表达水平。结果:1、术后4周心肾综合征组、LCZ696组、缬沙坦组小鼠血浆NT-proBNP、尿液NGAL均高于同周龄对照组（P<0.01）。超声检查显示心肾综合征组、LCZ696组、缬沙坦组小鼠室间隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWT）、左室舒张末期内径（LVDd）、左室等容舒张时间（IVRT）均高于同周龄对照组（P<0.05）,肾脏血流速度时间积分（VTI）低于同周龄对照组（P<0.05）。术后12周LCZ696组小鼠血浆NT-proBNP、尿液NGAL降低（P<0.01）。超声检查显示LCZ696组小鼠IVST、LVDd、IVRT、E峰减速时间（EDT）减小（P<0.05）,肾脏长度（RL）大于同周龄心肾综合征组,且肾脏血流VTI增大（P<0.05）。组织病理学显示心肾综合征小鼠左室心肌细胞肥大、心肌间质纤维化,心肌细胞横截面积（CSA）、心肌间质纤维化比例（FR）升高;肾小球硬化、肾小管间质纤维化,肾小管间质纤维化比例升高,LCZ696较缬沙坦更有效地改善组织学变化。LCZ696组小鼠肾脏组织NGAL、KIM-1、AngⅡ蛋白和mRNA表达水平低于心肾综合征组（P<0.05）,ANP蛋白和mRNA表达水平高于心肾综合征组（P<0.05）,TGF-β（P<0.05）、Smad2（P<0.01）、Smad3（P<0.05）、CTGF（P<0.01）、ColⅣ（P<0.01）蛋白表达水平低于心肾综合征组,上述作用优于缬沙坦组。2、与AngⅡ刺激组比较,LCZ696下调肾小管上皮细胞中NGAL、KIM-1蛋白和mRNA表达水平（P<0.05）及TGF-β（P<0.01）、Smad2（P<0.05）、Smad3（P<0.05）、CTGF（P<0.01）、ColⅣ（P<0.05）蛋白表达水平。缬沙坦下调Smad2、Smad3、CTGF蛋白表达水平（P<0.05）,对NGAL、KIM-1、TGF-β、ColⅣ蛋白表达无显着影响（P>0.05）。结论:血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制通过抑制肾素血管紧张素系统而提高利钠肽系统活性的双相作用,显着改善心肾综合征小鼠的心功能,减轻室壁肥厚、心腔扩大、心肌细胞肥大和间质纤维化;修复肾小管损伤,改善肾脏大小和血流,减轻肾小球硬化和肾小管间质纤维化。血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制下调TGF-β/Smad信号通路,抑制肾小管上皮细胞转分化,修复肾小管损伤,延缓肾小管间质纤维化。
秦灵鸽[8]（2019）在《基于《内经》“天癸”理论对附子调节生殖效应的部分机制研究》文中研究表明目的:本文通过对《内经》“天癸”理论的认识及后世医家的发挥与应用,对“天癸”的内涵进行系统梳理,并以“HPG轴”作为“天癸”的部分内容予以探讨;将附子作为调节男性生殖的主要药物,通过附子煎液对肾阳虚雄性大鼠生殖脏器及“HPG轴”相关激素水平的影响,探讨附子对男性生殖调节的部分效应机制,扩大附子在男性生殖疾病中的应用范围。方法:（1）文献整理,通过查阅CNKI等数据库,系统整理《内经》“天癸”相关理论、男女“天癸”的不同及后世医家对该理论的认识及临床应用,并结合现代医学认识,扩大了“天癸”的理论内涵。（2）动物实验:分别建立腺嘌呤和氢化可的松两种不同类型的肾阳虚雄性大鼠动物模型,考察附子煎液对这两种动物模型生殖相关脏器及“HPG轴”上相关激素水平的影响。结果:（1）文献研究:可通过建立肾阳虚动物模型探讨“天癸”与HPG轴的关系。（2）动物实验:附子煎液给药能有效改善两种不同类型的肾阳虚大鼠一般情况及血清环核苷酸的含量,降低血cGMP水平,增升高cAMP/cGMP的比值,对生殖相关脏器的异常改变有所改善,且能降低异常升高的GnRH、FSH、LH、E2、T水平,增加精细胞总数,提高精细胞的活动率,改善腺嘌呤和氢化可的松所致的肾、睾丸、附睾、精囊腺脏器指数的异常及病理损伤状态。结论:（1）文献整理:“天癸”即“无形之水”,源于我国古代人民对“水”的崇拜,《内经》奠定了其医学内涵,通过对“天癸”命名的解读得出“天癸”的实质是一种禀受于先天的,而对后天的生长、发育、生殖、衰老活动产生周期性影响的一种精微物质,“天癸”因男女性别的不同而发挥不同的作用,主要表现在男女生育周期的不同及在男女生殖活动中的作用不同两个方面,此外,天癸对生长发育及衰老亦产生影响。《内经》“天癸”理论是中医对男女生殖的系统认识,应当予以研究与发扬。（2）动物实验:附子能通过增加雄性肾阳虚大鼠生殖脏器指数和改善“HPG轴”上相关激素水平的紊乱状态来调节“天癸”对男性生殖的影响,从而使男性生殖机能恢复正常。
张铮[9]（2019）在《IgA肾病肾素—血管紧张素系统（RAS）的受体表达、基因多态性及RAS抑制剂（ACEI/ARB）疗效评估》文中提出背景IgAN（IgA nephropathy,IgAN）约占我国原发性肾小球疾病的24.3%,是我国最常见的原发性肾小球疾病,也是导致终末期肾病的主要病因。众多的动物实验和临床研究显示,肾脏局部肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system,RAS）在IgAN的发生和进展中起着重要作用,但目前尚缺乏来自人肾活检组织的实验研究证据。在IgAN的治疗中,肾素-血管紧张素抑制剂（Renin-angiotensin inhibitor,RASI）是重要用药,在尿蛋白>1g/d且无严重肾功能损害的IgAN患者中,RASI治疗也常联合免疫抑制剂,但近年来临床上对于联合应用免疫抑制剂治疗的有效性和安全性一直存在争议。本研究检测了 IgAN患者肾活检组织中RAS的受体表达和基因多态性分布情况,分析其与IgAN临床和病理损伤的相关性,并对RASI（ACEI/ARB）及其联合免疫抑制剂治疗IgAN的疗效及副反应进行了荟萃分析,旨在探讨RAS与IgAN的相关性、以及IgAN的适宜治疗方案。方法1.筛选了在中日友好医院肾病科进行肾活检的IgAN患者506例,收集患者肾穿刺活检时的年龄、性别、体质指数、入院血压、平均动脉压、血红蛋白、尿红细胞、24h尿蛋白定量、血浆白蛋白、血清肌酐、尿酸、胆固醇、甘油三酯、血清IgA、补体C3等;采用2016年更新版IgAN牛津分型MEST-C对IgAN患者肾活检病理结果进行分型,分析其临床特点,应用免疫组化方法检测血管紧张素1型受体（angiotensin receptor type 1,AT1R）、血管紧张素 2 型受体（angiotensin receptor type 2,AT2R）和 MAS 受体（MAS receptor,MASR）在患者肾活检组织中的表达,分析这三种受体表达与IgAN牛津分型的相关性。研究血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers,ARB）降低尿蛋白的作用,以及ARB对AT1R和AT2R表达的影响。2.选取2018年1月至2018年12月在中日友好医院肾病科行肾穿刺活检的IgAN患者111例,每例患者采用5张2μm厚度的肾活检石蜡组织切片提取DNA,采用一代测序法对M235T、A1166C、A1675G三个基因位点进行检测,鉴别基因型。分析不同基因型患者之间临床指标和病理分型等的差异。3.检索 MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library 三大数据库,筛选出比较 RASI（ACEI/ARB）和免疫抑制剂治疗IgAN的随机对照试验（Randomized controlled trial,RCT）。选取终末期肾病（End Stage Renal Disease,ESRD）、估算肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate,eGFR）、血肌酐水平、尿蛋白定量和不良反应事件作为观察指标进行荟萃分析。结果1.在纳入的506例IgAN肾活检患者中,病理分型M1组（系膜评分>0.5）AT1R、AT2R和MASR表达均明显高于MO组（系膜评分<0.5）,S1组（有节段性肾小球硬化）AT1R表达明显高于SO组（无节段性肾小球硬化）;C2组（新月体>25%）AT1R表达明显高于CO组（新月体=0）和C1组（新月体<25%）。应用ARB治疗<6个月的IgAN患者,尿蛋白水平明显低于治疗>6个月的患者,表明ARB治疗IgAN患者初始6个月已经具有显着降低尿蛋白的作用。2.在入选基因多态分析的111名IgAN患者中,男性62人,女性49人,年龄40.0±14.4岁。血管紧张素原的M235T基因MM型4人,MT型34人,TT型62人,三组基因型的IgAN患者在临床指标及病理分型上均未见显着性差别。AT1R的A1166C基因AA型89人,A/C型16人,CC型0人,AA型IgAN患者舒张压、24h尿蛋白定量、血肌酐、尿酸、甘油三酯等水平显着高于A/C型,肾小管萎缩/间质纤维化面积和新月体比例也显着高于A/C型。此外,还发现在AT2R的A1675G基因中AA型IgAN患者尿酸最高,GG型IgAN患者血红蛋白最高,但该结果的临床意义和机制尚有待进一步研究。3.共入选10项符合纳入标准的RCT研究（共计1027例患者）,联合免疫抑制剂组可显着降低IgAN患者的尿蛋白水平（WMD-0.9,95%CI-1.88～0.08）,降低ESRD发生风险（RR 0.48,95%CI0.28～0.83）,但在改善eGFR（WMD 2.52,95%CI-0.51～5.55）和降低血肌酐水平（WMD-0.08,95%CI-0.2～0.04）方面与单用RASI组比较无显着差异。联合免疫抑制剂组感染风险明显增加,而单独应用RASI组高钾血症多见（RR 0.19,95%CI 0.05～0.64）。结论1.AT1R在IgAN患者肾小球系膜细胞上的过度表达,可能促进系膜细胞增殖、节段性肾小球硬化和新月体形成,从而加剧肾脏损伤。RASI治疗IgAN患者初始6个月已经具有显着降低尿蛋白的作用。2.AT1R的A1166C基因AA型的IgAN患者,临床表现和病理损伤均较重,携带C等位基因的IgAN患者临床表现和病理损伤则相对较轻,但由于本研究样本数有限,所以C等位基因的临床意义尚需进一步确定。AT2R的A1675G基因多态性是否与尿酸和血红蛋白水平相关尚有待进一步研究。3.与单独使用RASI相比,联合应用免疫抑制剂治疗能更显着降低IgAN患者尿蛋白水平、减少ESRD发生风险,但在改善eGFR和降低血肌酐水平方面,单用RASI组与联合免疫抑制剂组比较则无明显差异,说明RASI治疗也具有保护IgAN患者肾功能的作用。联合免疫抑制剂治疗明显增加IgAN患者感染发生风险,甚至导致患者因感染死亡,因此,联合免疫抑制剂治疗IgAN应谨慎使用。
周海[10]（2019）在《基于自噬与炎症反应研究降糖三黄片对2型糖尿病肾病的改善机制》文中研究表明文献研究:据统计,截至到2017年,全球已被诊断糖尿病患者高达4.25亿人次,预计到2045年时糖尿病人数将快速增长至多达6.29亿,而这其中非常大比例的患者是为2型糖尿病。糖尿病的高发病率,伴随而来的是日益增长的糖尿病肾病发病人数,糖尿病肾病进展快,死亡率高,给个人、家庭及社会带来严重的负担,因此,寻找有效防治糖尿病肾病的作用途径具有重大的社会意义及经济价值。糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）发病机理错综复杂,可能是多种因素多个生物途径综合作用的结果。在炎症反应与糖尿病肾病发病及进展研究中发现,多种炎症因子NF-κ B、TGF-β 1、MCP-1、TNF-α等表达上调,既可直接导致肾脏组织尤其是损伤足细胞,又能破坏胰腺组织及诱发肾组织中的胰岛素抵抗,从而促进DN的发生及进展。持续存在的胰岛素抵抗状态是糖尿病肾病的基础病变,文献研究表明,IRS1/PI3K/Akt介导肾脏组织胰岛素信号传导障碍导致胰岛素抵抗,并通过调节代谢和生长通路以及肾脏局部血管微循环,从而影响肾脏血液灌注、肾小球滤过率和组织炎症纤维化,诱发DN。自噬相关的研究进展表明,自噬反应能够参与调控炎症因子的表达、影响炎症细胞的发育,伴随着自噬蛋白LC3、P62等表达水平的变化,自噬体的形成。不仅如此,近年较新的研究表明,自噬参与调控肾脏组织对胰岛素的敏感性及其应答,影响胰岛素信号在肾脏组织的传递,进而调控肾脏胰岛素抵抗程度。肾脏胰岛素抵抗的发生,通过影响IRS1/PI3K/Akt通路表达,阻碍GLUT4向细胞膜的迁移,降低血清葡萄糖向胞内的运输,破坏机体糖代谢,造成尿蛋白含量升高,进一步促进DN的进展。同时,足细胞的自噬,对足细胞数量及足细胞细胞骨架可产生调节作用。mTOR是PI3K/Akt下游的信号蛋白,通过其mTORC1及mTORC2两种复合物发挥不同的生物学效应,参与IRS1/PI3K/Akt及PI3K/Akt/mTOR通路对自噬起到调控作用。由mTOR参与的这两条通路影响机体胰岛细胞分泌功能,胰岛素信号传递通路,尿蛋白含量及肾脏足细胞、肾小球、肾小管等结构形态与功能的改变。故机体的自噬反应受IRS1/PI3K/Akt通路的调节,参与调控DN发病的环节,包括炎症、胰岛素抵抗以及足细胞损伤,对DN的基础研究及临床运用起到新颖的研究导向,对中医药防治糖尿病肾病的作用机制,提出新的研究目标。目前现代医学缺乏对该病的精准靶向治疗,在整体观念、辨证论治等思想指导下,中医药在防治糖尿病肾病具有独特的疗效。基于“气阴两虚、瘀热互结”病机研制而成的降糖三黄片,对糖尿病的治疗,以及对其并发症的防治确有成效,网络药理学研究亦从侧面表明降糖三黄片可能通过调控炎症反应、糖脂代谢、胰岛素效应、氧化磷酸化等生物学功能,从而达到缓解DN进展的目的。本研究基于降糖三黄片既往研究结果,网络药理学研究结果以及文献研究显示DN的炎症致病理论、胰岛素抵抗诱导该病进展,自噬参与调控该病发生与发展的多个环节,本研究通过进行动物实验,进一步推测并验证降糖三黄片在防治DN过程中所发挥的多靶点、多环节改善机制。实验研究:目的:本研究通过对DN病理过程重要环节的逐层推测、验证,观察降糖三黄片在2型糖尿病（type 2 diabetes mmellitus,T2DM）环境下,通过对“组织炎症”、“胰岛素抵抗”以及“足细胞改变”环节发挥自噬调控作用,影响胰腺组织、肾脏组织发生的炎性破坏与胰岛素抵抗,调节IRS1/PI3K/Akt通路表达,进而探讨降糖三黄片对DN的改善机制。方法:选取8周龄SPF级雄性db/db小鼠65只,同周龄雄性同窝db/m小鼠15只,适应性喂养1周后,按5只/IVC笼喂养,自由摄食饮水。每周1次测量尾尖随机血糖,测量后转入代谢笼,禁食不禁水,留取24h尿液,记尿量。将收集到的尿液收入15ml离心管中,2000r离心10min,取上清液置入0.5mlEP管中,置于-80℃冰箱保存,备用分光光度仪检测尿蛋白。10周龄db/db小鼠随机血糖>16.7mmol/L,尿蛋白较正常组升高,伴随饮水量、摄食量增加,判断DN模型成立,即开始实验干预。根据随机抽样法,将65只db/db小鼠分为模型组、降糖三黄片高剂量组（降糖高组）、降糖三黄片低剂量组（降糖低组）、雷帕霉素高剂量组（雷高组）、雷帕霉素低剂量组（雷低组）,各组13只。15只同周龄雄性同窝db/m小鼠设为正常组。各组小鼠予SPF级鼠料（钴60灭菌）喂养。正常组予1ml蒸馏水每日1次灌胃。模型组予1ml蒸馏水每日1次灌胃。降糖三黄片高剂量组:根据人与动物药物剂量换算及标准体重动物与不标准体重动物药物剂量换算,予降糖三黄片生理盐水溶液（2.64g/kg）灌胃,每日一次。降糖三黄片低剂量组:根据药物剂量换算方法（方法同降糖三黄片高剂量组）,予降糖三黄片生理盐水溶液（1.32g/kg）灌胃,每日一次。雷帕霉素高剂量组:根据药物剂量换算方法,予雷帕鸣生理盐水溶液（0.64mg/kg）灌胃,每日一次。雷帕霉素低剂量组:根据药物剂量换算方法,予雷帕鸣生理盐水溶液（0.32mg/kg）灌胃,每日一次,共干预8周。实验干预开始前,记录各组一般情况,禁食不禁水12h后测量尾尖血糖,间隔3天后代谢笼收集尿液,检测24h尿蛋白。实验干预期间,每隔2周称小鼠体重,记录饮水、摄食量,测量尾尖血糖,检测尿蛋白。实验结束时,禁食不禁水12h,摘眼球取血,离心取血清,-80℃冰箱保存备检。HE染色及免疫组化检测部分胰腺、肾脏组织,透射电镜检测肾脏组织及足细胞病理形态、自噬体分布,保存余下部分胰腺、肾脏组织备检 Real-time PCR 与 Western blotting。结果:糖脂代谢:正常组db/m小鼠空腹血糖无明显变化。各组db/db小鼠空腹血糖随实验进行,呈逐渐增长的趋势。模型组小鼠空腹血糖在0、2、4、6、8周明显升高,差异具有显着统计学意义（P<0.05）。与模型组比较,降糖高组在第4周开始出现统计学差异（P<0.05）,直到实验结束。与模型组相比,降糖低组在第6周开始出现统计学差异（P<0.05）,直到实验结束,同时降糖低与降糖高组差异具有统计学意义（P<0.05）,在6、8周时降糖高组血糖下降程度较降糖低组更多（P<0.05）。模型组小鼠TG、TCHO、FFA明显升高,各指标在两组间差异有统计学意义（P<0.05）。经降糖三黄片与雷帕霉素干预,降糖高组TG、TCHO、FFA水平较模型组均有下降（P<0.05）。降糖低组与降糖高组FFA组间下降程度差异具有统计学意义（P<0.05）,降糖高组下降程度更大。雷高组FFA水平较模型组下降（P<0.05）。降糖高与雷高组下降程度无统计学差异。胰岛素抵抗:db/db小鼠血清FINS水平较正常组明显升高（P<0.05）,HOMA-IR增强（P<0.05）。经过药物干预后,降糖高组（P<0.05）、降糖低组（P<0.05）小鼠FINS水平较模型组下降,降糖高组空腹胰岛素水平下降更多（P<0.05）。降糖高（P<0.05）、降糖低（P<0.05）组HOMA-IR较模型组下降,降糖高组胰岛素抵抗水平下降程度更多（P<0.05）。雷高（P<0.05）、雷低（P<0.05）组小鼠FINS较模型组下降明显,且雷高组FINS下降程度较雷低组更多（P<0.05）。雷高组（P<0.05）小鼠HOMA-IR较模型组下降。雷高组FINS水平（P<0.05）与胰岛素抵抗程度（P<0.05）较降糖高组下降更多。胰腺、肾脏HE染色:与正常组相比,模型组小鼠胰腺小叶结构尚清,小叶内正常分布腺泡、导管结构。胰岛出现萎缩,胰岛数量减少,边缘不齐,边界不清,并有纤维组织增生,胰岛纤维化明显,胰岛结构不完整,可见胰岛β细胞退行性变,胰岛α、β细胞分布位置交错散乱;模型组db/db小鼠肾组织可见系膜增生,基底膜增厚,部分肾小球萎缩,足细胞数量减少;降糖三黄片及雷帕霉素干预组可见病理改变减轻。胰腺炎性因子免疫组化:模型组小鼠胰腺组织TGF-β 1较正常组明显升高,经降糖三黄片、雷帕霉素干预后,TGF-β 1的表达强度降低。其中,降糖三黄片组TGF-β 1表达强度较模型组减弱,降糖高组TGF-β 1减弱程度较降糖低组更大。雷帕霉素组TGF-β 1表达强度较模型组减弱,雷高组TGF-β 1减弱程度大于雷低组。模型组小鼠胰腺组织中NF-κ B P65表达较正常组明显升高,模型组比较,降糖三黄片组NF-κ B P65表达强度降低,降糖高组表达强度降低程度大于降糖低组。雷帕霉素组NF-κ B P65表达较模型组降低,雷高组表达强度降低程度大于雷低组。胰腺炎性因子WB检测:模型组db/db小鼠胰腺组织中炎性因子TGF-β 1（P<0.05）、NF-κ B P65（P<0.05）表达量较正常组均有明显上升,经降糖三黄片、雷帕霉素干预后,降糖高（P<0.05）、降糖低（P<0.05）组小鼠胰腺组织中TGF-β 1表达量较模型组均有所下降,降糖高、降糖低二组间差异无统计学意义。雷高（P<0.05）、雷低（P<0.05）组干预后,TGF-β 1表达量较模型组下降。与降糖高组相比,雷高组TGF-β 1表达量下降,且雷高组下降程度大于降糖高组（P<0.05）。降糖高（P<0.05）、雷高（P<0.05）组干预后,NF-K B P65在小鼠胰腺组织中表达量较模型组均有下降,两组间无统计学意义。肾功能:模型组db/db小鼠血清肌酐、尿素氮水平较正常组均有上升（P<0.05）。降糖高组小鼠较模型组在肌酐（P<0.05）、尿素氮水平均表现为下降趋势（P<0.05）。雷高组较模型组在肌酐水平表现为显着下降趋势（P<0.05）。模型组小鼠尿蛋白较正常组明显增多。实验第2周开始,与模型组比较,降糖高、雷高与雷低组尿蛋白开始出现了具有统计学意义的下降（P<0.05）。继续药物干预,从实验第4周开始至实验结束,雷高组尿蛋白下降程度较降糖高组有统计学差异,雷高组下降程度大于降糖高组（P<0.05）;雷高组尿蛋白下降程度较雷低组更大（P<0.05）。从第6周开始至实验结束,降糖低组尿蛋白的下降程度开始出现与降糖高组比较具有统计学差异（P<0.05）。肾脏炎性因子免疫组化染色:db/db小鼠肾脏炎性因子表达较正常组增强,与模型组相比,TGF-β 1在降糖三黄片组与雷帕霉素组表达强度均减弱,降糖高组表达强度较降糖低组弱,雷高组表达强度较雷低组弱。NF-K B P65在模型组db/db小鼠肾脏中表达强度较正常组小鼠明显升高,降糖高与降糖低组表达强度较模型组下降,雷高与雷低组表达强度较模型组下降。肾脏IRS1免疫组化染色:正常组小鼠IRS1表达强度较模型组明显升高,降糖高、降糖低组小鼠肾脏IRS1表达强度较模型组均升高,与降糖低组比较,降糖高组IRS1升高幅度较大。雷帕高组较模型组IRS1表达强度明显升高,雷低组较模型组表达强度弱于雷高组。肾脏炎性因子Real-time PCR:模型组小鼠肾脏TGF-β 1 mRNA表达较正常组明显升高（P<0.05）。降糖高组（P<0.05）、降糖低组（P<0.05）、雷高组（P<0.05）与雷低组（P<0.05）TGF-β 1 mRNA表达量较模型组均有所下降,其中,降糖高组下降程度较降糖低组下降更多。模型组db/db小鼠肾脏NF-κ B P65 mRNA表达较正常组明显上升（P<0.05）。降糖高组（P<0.05）、降糖低组（P<0.05）与雷高组（P<0.05）NF-κ B P65 mRNA表达量较模型组均下降,其中降糖高组下降程度较降糖低组下降更多（P<0.05）。肾脏IRS1/PI3K/Akt通路Real-time PCR检测:模型组db/db小鼠肾脏IRS1 mRNA表达较正常组明显下降,（P<0.05）。降糖高组（P<0.05）、降糖低组（P<0.05）与雷高组（P<0.05）IRS1 mRNA表达量较模型组均升高,三组间无明显统计学差异。模型组小鼠PI3K mRNA表达较正常组下降（P<0.05）。降糖高组（P<0.05）与雷高组（P<0.05）PI3K mRNA表达水平较模型组均较模型组升高,但降糖高与雷高两组间差异无统计学意义。雷低组（P<0.05）PI3K mRNA表达较模型组升高。模型组Akt mRNA表达量较正常组下降（P<0.05）。降糖高（P<0.05）、雷高组（P<0.05）与雷低组（P<0.05）组Akt mRNA表达量较模型组升高,且雷高组较降糖高组升高更多（P<0.05）。肾脏足细胞透射电镜检测:模型组小鼠较正常组肾小球基底膜增厚,系膜增生,足细胞数量减少,足突增宽,可见足突融合,自噬小体数量减少。雷高组足细胞数量增多,足突宽度变小,足突融合情况减少,自噬小体数量增加。降糖高组可见足细胞数量增多,自噬体数量增加。胰腺组织自噬蛋白免疫组化检测:模型组LC3II表达强度较正常组降低,经降糖三黄片与雷帕霉素干预后,LC3II蛋白表达强度较模型组上升。其中,降糖高组LC3II蛋白表达较降糖低组强度更高,雷高组LC3II蛋白表达较雷低组强度更高。小鼠胰腺组织P62蛋白在模型组表达强度较正常组增高,降糖高组P62蛋白表达较降糖低组强度更弱,雷高组P62蛋白表达较雷低组强度更弱。胰腺组织自噬蛋白WB检测:模型组小鼠胰腺自噬蛋白LC3II较正常组明显下降（P<O.05）,同时P62蛋白在两组沉积增多（P<0.05）。雷高（P<0.05）、雷低组（P<0.05）LC3II表达较模型组均上升,同时P62蛋白表达在两组均下降（P<0.05）,其中雷高组LC3II表达在两组间更多（P<0.05）,P62蛋白沉积表达更少（P<0.05）。降糖高（P<0.05）、降糖低低（P<0.05）组LC3II表达较模型组均升高,两组间差异无统计学意义;降糖高组P62沉积减少（P<0.05）。肾脏组织自噬蛋白免疫组化检测:小鼠肾脏组织LC3II蛋白在正常组表达强度最高,模型组表达强度低。降糖高、低组表达较模型组升高,降糖高组LC3II蛋白表达较降糖低组强度更高。雷高组LC3II蛋白表达较雷低组强度更高。小鼠肾脏组织P62蛋白在正常组表达强度最弱,与正常组相比,模型组表达强度增高。经降糖三黄片与雷帕霉素干预后,P62蛋白表达强度较模型组降低。其中,降糖高组P62蛋白表达较降糖低组强度更弱,雷高组P62蛋白表达较雷低组强度更弱。Real-time PCR检测肾脏自噬蛋白表达:模型组小鼠肾脏LC3II较正常组明显下降（P<0.05）,P62蛋白沉积增多（P<0.05）。降糖高组LC3II表达较模型组上升（P<0.05）,P62沉积减少（P<0.05）;雷高（P<0.05）、雷低（P<0.05）组均有LC3II表达上升（P<0.05）,P62沉积减少（P<0.05）,其中,雷高组LC3II表达较降糖高组上升更多（P<0.05）,较雷低组上升更多（P<0.05）。结论:1.降糖三黄在糖尿病肾病“组织炎症”、“胰岛素抵抗”以及“足细胞改变”的关键发病机制环节发挥自噬增强作用。2.降糖三黄片通过增强db/db小鼠胰腺组织自噬,减轻炎症反应及组织结构破坏,促进胰岛素分泌功能的正常发挥,保护胰岛素受体前水平——胰岛素信号传导的上游通路,降低血清FINS水平,改善HOMA-IR值,从胰岛素源头改善全身性胰岛素抵抗。3.降糖三黄片通过增强db/db小鼠肾脏组织自噬,减轻炎症反应,同时增强胰岛素受体底物IRS1表达,保护胰岛素受体水平——胰岛素信号结合靶点,改善肾脏胰岛素信号传导通路完整性,减轻肾脏胰岛素抵抗,从而减轻肾脏病理改变,改善肾功能。4.降糖三黄片通过改善肾脏组织胰岛素抵抗介导的IRS1/PI3K/Akt通路表达受损,诱导IRS1在通路上游发挥其激活作用,促使该通路改善肾脏足细胞结构损伤,减轻糖尿病肾病的病理进展,发挥降糖三黄片保护肾功能的具体作用机制。
二、肾组织环磷酸鸟苷通过直接的肾小管作用引起泌钠作用(英文)（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、肾组织环磷酸鸟苷通过直接的肾小管作用引起泌钠作用(英文)（论文提纲范文）
（1）血红素氧合酶-1促AMPK/mTORC1的磷酸化上调自噬是铅暴露肾损伤减轻的重要机制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 主要英文缩略词表 |
| 引言 |
| 第一部分 血红素氧合酶-1通过上调自噬减轻铅暴露肾小管细胞损伤 |
| 一、前言 |
| 二、实验装置与方法 |
| 三、实验结果 |
| 四、讨论 |
| 五、小结 |
| 第二部分 HO-1上调AMPK/mTORC1通路增强自噬减轻醋酸铅诱导的肾小管细胞损伤 |
| 一、前言 |
| 二、实验装置与方法 |
| 三、实验结果 |
| 四、讨论 |
| 五、小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 综述 血红素加氧酶-1在肾脏疾病中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历、在读期间发表的学术论文与研究成果 |
| 致谢 |
（2）肝肾阴虚证型的代谢组学研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| abstract |
| 注释表 |
| 引言 |
| 第一章 肝肾阴虚动物模型的建立 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 实验仪器 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 实验动物适应性喂养及分组 |
| 2.2 肝肾阴虚动物模型建立 |
| 2.3 一般情况观察 |
| 2.4 生物阻抗频谱技术检测 |
| 2.5 生化指标检测 |
| 2.6 肝脏、肾脏脏器指数测定 |
| 2.7 病理组织学观察 |
| 2.8 统计学方法 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 建立肝肾阴虚动物模型 |
| 3.2 一般情况观察 |
| 3.2.1 体征 |
| 3.2.2 饮水量 |
| 3.2.3 饮食量 |
| 3.2.4 体重 |
| 3.2.5 体温 |
| 3.3 生物阻抗频谱技术检测 |
| 3.4 生化指标检测 |
| 3.4.1 cAMP和cGMP检测 |
| 3.4.2 ALT和 AST检测 |
| 3.4.3 E2 和T检测 |
| 3.5 肝脏、肾脏脏器指数测定 |
| 3.6 病理组织学观察 |
| 4 讨论 |
| 第二章 肝肾阴虚动物模型的代谢组学研究 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 实验仪器 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 代谢组学样品处理 |
| 2.1.1 血清代谢组学样品处理 |
| 2.1.2 组织代谢组学样品处理 |
| 2.2 色谱条件 |
| 2.3 质谱条件 |
| 2.4 代谢轮廓分析 |
| 2.5 生物标志物筛选与鉴定 |
| 2.6 代谢通路富集分析与网络构建 |
| 2.7 统计学方法 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 代谢物谱的UHPLC-Q-TOF-MS分析 |
| 3.2 PCA聚类分析 |
| 3.3 潜在生物标记物分析 |
| 3.4 代谢通路分析 |
| 4 讨论 |
| 4.1 血清代谢组学时序性分析 |
| 4.2 肝脏和肾脏组织代谢组学分析 |
| 4.3 血清和组织代谢组学综合分析 |
| 第三章 肝肾阴虚体质者血清的代谢组学研究 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验样本 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 实验仪器 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 代谢组学样品处理 |
| 2.2 色谱条件 |
| 2.3 质谱条件 |
| 2.4 代谢轮廓分析 |
| 2.5 生物标志物筛选与鉴定 |
| 2.6 代谢通路富集分析与网络构建 |
| 2.7 统计学方法 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 代谢物谱的UHPLC-Q-TOF-MS分析 |
| 3.2 PCA聚类分析 |
| 3.3 潜在生物标记物分析 |
| 3.4 代谢通路分析 |
| 4 讨论 |
| 结论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 文献综述 肝肾阴虚证的现代研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
（3）不同类型肺动脉高压诊疗流程优化及全程保护系列研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩写 |
| 引言 |
| 第一部分 超声心动图联合右心导管优化鉴别动脉性肺动脉高压与左心疾病相关肺动脉高压中应用研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 超声心动图评价他达拉非对结缔组织病相关肺动脉高压临床疗效研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 超声评估阿魏酸钠对肺动脉高压患者CTPA检查后肾脏保护作用的研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 超声心动图评估肺动脉高压患者右心功能 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（4）基于TGF-β/Smad信号通路探讨甲减阳虚证模型大鼠肾损伤的发病机制及右归丸干预作用（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩率词表 |
| 前言 |
| 第一部分 理论研究 |
| 一、祖国医学对甲减的认识 |
| (一)甲减的中医病名 |
| (二)甲减的中医病因病机 |
| (三)甲减与五脏的关系 |
| (四)甲减的中医药治疗方法 |
| (五)右归丸治疗甲减的依据 |
| 二、现代医学对甲减的认识 |
| (一)甲减的流行病学研究 |
| (二)甲减的病因及发病机制 |
| (三)甲减的临床症状及诊断 |
| (四)甲减的西医治疗方法 |
| 第二部分 实验研究 |
| 一、材料和方法 |
| 二、实验结果 |
| 三、讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 -综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（5）糖尿病肾病临床诊断模型建立及ACEI/ARB治疗评估（论文提纲范文）
| 英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 血尿在糖尿病肾病和非糖尿病肾病鉴别诊断中的作用 |
| 引言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 糖尿病视网膜病变对2型糖尿病肾病诊断的作用 |
| 引言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 2型糖尿病肾病临床诊断模型的建立与评价 |
| 引言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第四部分 ACEI与ARB治疗糖尿病肾病的评估 |
| 引言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第五部分 SGLT2抑制剂对糖尿病肾病血管紧张素受体和醛固酮受体表达的作用 |
| 引言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 全文总结 |
| 文献综述 MAS受体的生理和病理生理作用 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的文章及参加科研情况 |
| 致谢 |
（6）西地那非对大鼠肾缺血再灌注损伤的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 背景回顾 |
| 1.1 肾缺血再灌注损伤 |
| 1.2 缺血再灌注损伤机制 |
| 1.2.1 线粒体功能障碍 |
| 1.2.2 超氧化物和ROS |
| 1.2.3 钙超载 |
| 1.2.4 内质网应激 |
| 1.3 五磷酸二酯酶抑制剂 |
| 1.3.1 西地那非概述 |
| 1.3.2 NO/cGMP信号通路 |
| 1.3.3 肾脏与NO/ cGMP通路 |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 实验药品 |
| 2.1.3 实验试剂 |
| 2.1.4 实验仪器 |
| 2.1.5 实验材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 实验动物分组 |
| 2.2.2 给药剂量与方法 |
| 2.2.3 给药剂量与方法 |
| 2.2.4 实验标本的采集和处理 |
| 2.2.5 测定血清Cr和BUN浓度 |
| 2.2.6 测定肾组织中SOD含量 |
| 2.2.7 测定肾组织中Bcl2、Bax、Caspase3 基因表达水平 |
| 2.2.8 测定肾组织中Caspase3 蛋白含量 |
| 2.2.9 肾组织H-E染色 |
| 2.3 统计学分析 |
| 第三章 实验结果 |
| 3.1 血清Cr和BUN浓度 |
| 3.2 肾组织中SOD含量 |
| 3.3 测定肾组织中Bcl2、Bax、Caspase3 基因表达水平 |
| 3.4 测定肾组织中Caspase3 蛋白含量 |
| 3.5 肾组织H-E染色结果 |
| 第四章 讨论 |
| 第五章 结论 |
| 5.1 主要结论 |
| 5.2 研究展望 |
| 参考文献 |
| 第六章 综述 |
| 参考文献 |
| 在学期间研究成果 |
| 致谢 |
| 缩略词表 |
（7）血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制通过调控TGF-β/Smad信号通路对心肾综合征的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制对心肾综合征小鼠模型的作用研究 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 实验动物和分组 |
| 1.1.2 实验试剂和实验仪器 |
| 1.1.3 实验方法 |
| 1.1.4 统计学方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 一般情况 |
| 1.2.2 ELISA方法检测血浆NT-proBNP、尿液NGAL结果 |
| 1.2.3 心脏、肾脏超声检查结果 |
| 1.2.4 血流动力学检查结果 |
| 1.2.5 病理学检查结果 |
| 1.2.6 Western blotting方法检测肾脏组织蛋白表达结果 |
| 1.2.7 RT-qPCR方法检测肾脏组织mRNA表达结果 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 从病理生理机制探讨心肾综合征治疗的新靶点 |
| 1.3.2 利钠肽系统及其对心脏和肾脏的作用 |
| 1.3.3 血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制对心脏的保护作用 |
| 1.3.4 血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制对心肾综合征小鼠模型的作用 |
| 1.3.5 血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制对肾脏的保护作用 |
| 1.3.6 血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制对肾脏的保护作用机制 |
| 1.3.7 本研究的局限性 |
| 1.4 小结 |
| 二、血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制对肾小管上皮细胞转分化的作用机制 |
| 2.1 对象和方法 |
| 2.1.1 细胞培养和干预 |
| 2.1.2 实验试剂和实验仪器 |
| 2.1.3 实验方法 |
| 2.1.4 统计学方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 大鼠近端肾小管上皮细胞系NRK-52E形态及生长情况 |
| 2.2.2 Western blotting 方法检测大鼠近端肾小管上皮细胞蛋白表达结果 |
| 2.2.3 RT-qPCR方法检测大鼠近端肾小管上皮细胞mRNA表达结果 |
| 2.3 讨论 |
| 2.3.1 血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制对肾小管上皮细胞损伤的作用 |
| 2.3.2 肾小管上皮细胞转分化及其信号通路 |
| 2.3.3 血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制对 TGF-β/Smad 信号通路的调控 |
| 2.3.4 血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制治疗慢性肾脏病的展望 |
| 2.4 小结 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 综述 环状RNA概况及其在心血管和肾脏疾病中的研究现状 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）基于《内经》“天癸”理论对附子调节生殖效应的部分机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩略词表 |
| 引言 |
| 第一部分 《内经》“天癸”理论发展研究 |
| 1.“天癸”理论概述 |
| 1.1 “天癸”源于“水生万物”的原始水崇拜 |
| 1.2 《周易》对“天癸”的认识 |
| 1.3 “天癸”的命名内涵 |
| 1.4 “天癸”产生的基础 |
| 2.“天癸”分男女 |
| 2.1 男女“天癸”生育周期不同 |
| 2.2 “天癸”在男女生殖活动中发挥的作用不同 |
| 3.天癸对生长发育及衰老的影响 |
| 3.1 天癸对生长发育的影响 |
| 3.2 天癸对衰老的影响 |
| 4.“天癸”的后世认识与发展 |
| 4.1 历代医家对“天癸”的认识 |
| 4.2 “天癸”的现代研究 |
| 5.附子对男性“天癸”的影响 |
| 5.1 附子温肾阳以化肾气充肾精为生殖提供动力和物质基础 |
| 5.2 附子温心阳,调心神,维持生殖活动的平衡协调 |
| 5.3 附子温脾阳,以后天资先天,保障生殖活动的物质来源 |
| 5.4 附子温肝阳,调节肝的疏泄完成生殖活动 |
| 6.小结 |
| 6.1 “HPG轴”是认识“天癸”有效切入点 |
| 6.2 “天癸”失常及HPG轴激素水平的紊乱均与肾阳虚密切相关 |
| 6.3 附子可多靶点、多维度调控男性“天癸”,且与“HPG轴”密切相关 |
| 第二部分 实验研究 |
| 第一章 附子煎液对腺嘌呤致肾阳虚雄性大鼠“HPG轴”相关激素水平调节的研究 |
| 1.仪器与材料 |
| 2.方法与结果 |
| 3.小结 |
| 第二章 附子煎液对氢化可的松致肾阳虚雄性大鼠“HPG轴”相关激素水平调节的研究 |
| 1.仪器与材料 |
| 2.方法与结果 |
| 3.小结 |
| 讨论 |
| 1.一般情况及血清环核苷酸含量变化显示肾阳虚动物模型构建成功 |
| 2.肾阳虚雄性大鼠存在生殖脏器的异常改变 |
| 3.肾阳虚雄性大鼠存在HPG轴功能的紊乱 |
| 4.附子煎液干预能改善肾阳虚雄性大鼠生殖相关脏器的异常改变 |
| 5.附子煎液干预能纠正肾阳虚雄性大鼠HPG轴激素水平紊乱状态 |
| 5.1 对GnRH的正向调节作用 |
| 5.2 对LH、FSH的正向调节作用 |
| 5.3 对T、E2 的下调作用 |
| 6.附子煎液干预改善肾阳虚雄性大鼠生殖脏器及HPG轴激素水平体现了中医的整体观 |
| 6.1 人体生殖脏器是一个宏观整体 |
| 6.2 HPG轴上的激素是一个微观整体性 |
| 6.3 附子煎液干预是对肾阳虚雄性大鼠生殖脏器及HPG轴上激素水平的总体改善 |
| 结论 |
| 1.理论探讨 |
| 2.实验研究 |
| 创新点 |
| 1.理论创新 |
| 2.实验创新 |
| 后续展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附件一:综述 |
| 参考文献 |
| 附件二:在读期间公开发表的学术论文、专着及科研成果 |
（9）IgA肾病肾素—血管紧张素系统（RAS）的受体表达、基因多态性及RAS抑制剂（ACEI/ARB）疗效评估（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩略词 |
| 第一部分 IgA肾病患者肾脏局部血管紧张素受体表达与病理损伤的相关性及RAS抑制剂疗效的分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 第二部分 肾素-血管紧张素系统基因多态性与IgA肾病临床表现和病理损伤相关性的研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 第三部分 RAS抑制剂与免疫抑制剂治疗IgA肾病的有效性和安全性荟萃分析 |
| 前言 |
| 方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 全文结论 |
| 论文综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（10）基于自噬与炎症反应研究降糖三黄片对2型糖尿病肾病的改善机制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 引言 |
| 第一章 文献研究 |
| 第一节 DN现代医学研究概述 |
| 一、糖尿病肾病疾病诊断标准及其病理特征 |
| 二、DN相关的发病机制研究 |
| 三、自噬调控与DN的文献研究 |
| 第二节 DN的中医学研究概述 |
| 一、DN中医溯源 |
| 二、DN病因病机 |
| 三、降糖三黄片防治糖尿病肾病研究概述 |
| 四、降糖三黄片防治糖尿病肾病的网络药理学研究 |
| 第二章 实验研究 |
| 第一节 降糖三黄片对DB/DB小鼠炎症所致胰岛素抵抗的影响 |
| 一、实验材料 |
| 二、实验方案 |
| 三、检测指标与方法 |
| 四、统计方法 |
| 五、结果 |
| 六、讨论 |
| 第二节 降糖三黄片对DB/DB小鼠肾脏的保护作用 |
| 一、实验材料 |
| 二、实验方案 |
| 三、检测指标及方法 |
| 四、统计方法 |
| 五、结果 |
| 六、讨论 |
| 第三节 降糖三黄片对小鼠肾脏IRS1/PI3K/AKT通路影响 |
| 一、实验材料 |
| 二、实验方案 |
| 三、检测指标及方法 |
| 四、统计方法 |
| 五、结果 |
| 六、讨论 |
| 第四节 降糖三黄片对DB/DB小鼠胰腺、肾脏组织炎症及胰岛素抵抗的自噬调控作用 |
| 一、实验材料 |
| 二、实验方案 |
| 三、检测指标及方法 |
| 四、统计方法 |
| 五、结果 |
| 六、讨论 |
| 小结 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 在校期间发表论文情况 |
| 致谢 |
| 统计学审核证明 |
四、肾组织环磷酸鸟苷通过直接的肾小管作用引起泌钠作用(英文)（论文参考文献）
- [1]血红素氧合酶-1促AMPK/mTORC1的磷酸化上调自噬是铅暴露肾损伤减轻的重要机制[D]. 沈杰. 中国人民解放军海军军医大学, 2021(09)
- [2]肝肾阴虚证型的代谢组学研究[D]. 胡星遥. 江西中医药大学, 2021
- [3]不同类型肺动脉高压诊疗流程优化及全程保护系列研究[D]. 赵颖. 河北医科大学, 2021(02)
- [4]基于TGF-β/Smad信号通路探讨甲减阳虚证模型大鼠肾损伤的发病机制及右归丸干预作用[D]. 黄昕彤. 湖北中医药大学, 2020(12)
- [5]糖尿病肾病临床诊断模型建立及ACEI/ARB治疗评估[D]. 姜世敏. 北京协和医学院, 2020(05)
- [6]西地那非对大鼠肾缺血再灌注损伤的作用及机制研究[D]. 常威. 兰州大学, 2020(01)
- [7]血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制通过调控TGF-β/Smad信号通路对心肾综合征的作用及机制研究[D]. 李颖. 天津医科大学, 2019(02)
- [8]基于《内经》“天癸”理论对附子调节生殖效应的部分机制研究[D]. 秦灵鸽. 成都中医药大学, 2019(04)
- [9]IgA肾病肾素—血管紧张素系统（RAS）的受体表达、基因多态性及RAS抑制剂（ACEI/ARB）疗效评估[D]. 张铮. 北京协和医学院, 2019(02)
- [10]基于自噬与炎症反应研究降糖三黄片对2型糖尿病肾病的改善机制[D]. 周海. 广州中医药大学, 2019(03)