一、葛根素固体分散体的制备及其体外研究（论文文献综述）
陈绪龙[1]（2021）在《姜黄素过饱和自纳米乳给药体系的构建及其稳定化与增强吸收机制的研究》文中研究表明目的:自纳米乳给药系统在分散与消化过程产生的过饱和状态是热力学不稳定体系,沉淀的产生制约了该剂型的开发与利用。本文以水难溶性中药活性成分姜黄素（CUR）为模型,引入亲水性聚合物构建过饱和自纳米乳给药体系,提高药物吸收与生物利用度。通过对自纳米乳乳化过程中纳米乳溶液及其产生的沉淀进行全面表征并结合分子动力学模拟探讨聚合物维持药物过饱和机制,同时从离体肠道吸收、细胞摄取和活体药动学3个水平来阐明过饱和自纳米乳增强吸收的机制。方法:（1）姜黄素自纳米乳（CUR-SNEDDS）的制备及其体外分散评价:通过溶解度试验、油相和表面活性剂的配伍、表面活性剂乳化能力的考察及伪三元相图的绘制,筛选出处方组成,然后基于层次分析（AHP）法结合星点设计-效应面法优化CUR-SNEDDS处方。采用透射电镜、激光纳米粒度仪和秒表仪对CUR-SNEDDS乳化后乳滴形态、粒径与分散性、Zeta电位和乳化时间进行表征,并以人工胃肠液为分散体系,研究CUR-SNEDDS体外分散过饱和稳定性。（2）基于亲水性聚合物抑晶行为构建姜黄素过饱和自纳米乳给药体系:以CUR-SNEDDS为过饱和产生工具,通过体外分散实验,以晶体成核时间和晶体生长速率为指标,优选最佳沉淀抑制剂（PIs）,并以维持CUR过饱和浓度与时间曲线下面积（AUC）为指标优化PIs用量与处方载药量,构建姜黄素过饱和自纳米乳（CUR-SSNEDDS）并进行质量评价。（3）聚合物维持姜黄素过饱和稳定化机制研究:通过体外分散实验,系统评价CUR-SNEDDS及含有5%不同聚合物的CUR-SSNEDDS体外分散过程中溶液电导率、粘度、纳米乳质量稳定性及CUR平衡溶解度的变化,并利用X-射线粉末衍射（XRD）、差示扫描量热仪（DSC）、红外光谱（FT-IR）、拉曼光谱（Raman）及核磁共振氢谱（1H-NMR）对分散过程中沉淀进行表征,同时结合Gromacs2018程序对CUR与聚合物进行分子动力学模拟,初步阐明聚合物维持CUR过饱和机制。（4）姜黄素过饱和自纳米乳体外与体内评价:使用HPLC和激光纳米粒度仪考察CUR-SNEDDS、CUR-SSNEDDS（I和II）在不同p H环境下24 h内CUR稳定性,及其在25℃条件下储存三个月内处方载药量与纳米乳质量稳定性;通过体外溶出与消化实验比较CUR-SNEDDS及CUR-SSNEDDS-I和CUR-SSNEDDS-II体外溶出与消化行为的差异。采用大鼠离体肠道和活体药动学评价CUR-SNEDDS和CUR-SSNEDDS（I和II）肠吸收与生物利用度。（5）姜黄素过饱和自纳米乳吸收机制的研究:以Caco-2细胞为模型,选择不同细胞内吞及细胞内运输抑制剂,分别采用流式细胞仪（定量）和荧光显微镜（定性）研究CUR-SNEDDS、CUR-SSNEDDS-I和CUR-SSNEDDS-II细胞摄取途径。结果:（1）姜黄素自纳米乳（CUR-SNEDDS）处方组成为Capryol 90-Kolliphor RH 40-Transcutol HP（7.93︰66.71︰25.36）,最大载药量65 mg·g-1,呈黄色透明状,纳米乳滴呈圆球形,分布均匀,乳化时间（19.64±0.11）s,平均粒径（15.06±1.12）nm,多分散指数（PDI）（0.18±0.01）,Zeta电位（-7.41±0.52）m V。体外分散实验结果表明,随着载药量的提高,CUR过饱和度显着降低,晶体成核与生长速度加快,形成的纳米乳滴增大、粘连且分布不均。因此CUR-SNEDDS体外分散过饱状态和是热力学不稳定体系。（2）CUR-SNEDDS处方中引入不同聚合物,抑晶行为具有明显的规律性,HPMC和Soluplus在人工胃与肠液中均显着抑制药物晶体的成核与生长、HPMCAS和PVP仅在人工肠液中有抑晶作用,而PEG和HP-β-CD完全没有抑晶作用。同时聚合度亦会影响抑晶作用,HPMC聚合度越大,抑晶能力减弱（HPMC55-6>HPMC4000>HPMC15000）,而HPMCAS聚合度越大,抑晶能力越强（LG<MG≈HG）,最后优选出2%HPMC55-60和5%Soluplus分别作为沉淀抑制剂制备CUR-SSNEDDS-I和CUR-SSNEDDS-II,载药量均为100%。CUR-SSNEDDS-I和CUR-SSNEDDS-II水乳化后乳滴呈球形,粒径分布均匀,与CUR-SNEDDS相比,Zeta点位绝对值分别增大至（-17.87±1.42）m V和（-18.10±1.30）m V,说明纳米乳质量稳定。因此,引入HPMC55-60和Soluplus后,显着抑制晶体的成核与生长,从而维持CUR过饱和状态,提高了体系热力学稳定性。（3）CUR-SNEDDS及含有5%不同聚合物的CUR-SSNEDDS在乳化过程中,随着含水量比例增大,其体系中药物平衡溶解度、溶液粘度均显着下降。但与CUR-SNEDDS相比,HPMC55-60和Soluplus组药物平衡溶解度及其纳米乳质量稳定性均显着提高,同时HPMC55-60显着提高了体系的粘度。不同处方乳化过程中电导率曲线无显着性差异,说明聚合物不影响纳米乳结构转变,但HPMC55-60和Soluplus组乳化过程中产生的沉淀显着减少,且改变了沉淀形态,含有部分无定型形式。沉淀表征与分子动力学模拟结果均表明,CUR分别与HPMC55-60、Soluplus发生了分子间相互作用,形成了氢键且有π-π堆积效应。因此,HPMC55-60和Soluplus通过改变SNEDDS乳化过程中溶液体系的粘度、CUR溶解度及乳滴稳定性等物理特征,并与药物分子间形成氢键和π-π堆积效应,从而抑制CUR分子之间聚集,产生过饱和作用。（4）CUR-SNEDDS、CUR-SSNEDDS（I和II）在碱性生物介质中24 h内CUR不降解,且常温储藏3个月内处方载药量和纳米乳质量稳定。体外溶出过程中,三者均能显着提高了CUR溶出的速度与程度。体外消化过程中,CUR-SSNEDDS-I和CUR-SSNEDDS-II显着抑制了沉淀的形成,CUR在亲水相中比例分别提高了2.63和4.18倍,形成的纳米乳质量稳定性提高,其中Soluplus乳滴形态和粒径稳定且无显着增大。大鼠离体肠吸收结果表明,与CUR-SNEDDS相比,CUR-SSNEDDS-I组CUR在十二指肠、空肠、回肠和结肠段吸收明显增强,Papp分别提高了3.12、1.73、1.29和1.94倍,而CUR-SSNEDDS-II在十二指肠和空肠段吸收明显增大,Papp分别提高了1.67和1.63倍。大鼠活体药动学结果表明,SD大鼠灌胃给药后,与CUR-SNEDDS比较,CUR-SSNEDDS-I和CUR-SSNEDDS-II的Cmax分别提高了2.29和1.60倍,AUC0-t分别提高了3.50和1.92倍。因此,聚合物介导的过饱和体系显着改善了CUR稳定性、体外溶出与消化过饱和状态,从而促进药物吸收,提高生物利用度。（5）CUR-SNEDDS的细胞摄取受时间、浓度、温度及P-gp作用的影响,其主要摄取途径包括网格蛋白、小窝蛋白及动力蛋白介导的内吞、巨胞饮途径,同时依赖细胞内质网和高尔基体之间的传递、高尔基体向细胞膜的传递、微管蛋白途径在细胞内传输。与CUR-SNEDDS相比,CUR-SNEDDS-I和CUR-SSNEDDS-II细胞摄取率显着提高,细胞摄取不受P-糖蛋白调控,但均依赖肌动蛋白介导的微胞吞途径,在细胞内吞后细胞内传输均受溶酶体酸化途径的影响,其中CUR-SSNEDDS-II不依赖微管蛋白传递途径。因此,HPMC55-60和Soluplus构建的过饱和自纳米乳通过抑制P-糖蛋白作用、改变细胞内吞和胞内运输途径,从而提高了CUR的细胞摄取率。结论:基于HPMC55-60和Soluplus构建的CUR-SSNEDDS（I和II）,提高了CUR溶解度、稳定性、体外溶出、分散与消化稳定性,并在乳化过程中与CUR分子发生相互作用,形成氢键和π-π堆积效应、改变体系粘度、增溶、提高纳米乳质量稳定性,从而抑制CUR分子间聚集,维持过饱和状态。同时CUR-SSNEDDS抑制细胞膜上P-糖蛋白、改变细胞内吞与胞内传输途径,提高CUR细胞摄取率。因此,CUR-SSNEDDS通过提高CUR稳定性、过饱和稳定性、抑制P-糖蛋白及改变细胞内吞与胞内输运途径,从而增强药物吸收。
巫朝银,陈桐楷,王奇[2]（2020）在《葛根素制剂的研究进展》文中指出葛根素是中药葛根的活性成分之一,具有舒张血管、抗氧化、保护神经细胞及免疫调节等药理作用。但是葛根素的溶解度和生物利用度低、半衰期短。目前在临床使用的葛根素注射液、葛根素滴眼液、葛根素片等普通制剂存在需要多次、大剂量给药,此外葛根素注射液还有溶血、致敏等风险,限制了葛根素的临床应用。针对这些问题,现已开发出多种葛根素的新剂型,可提高葛根素的溶解度、生物利用度。
郭爱灵[3]（2020）在《葛根素免疫调节作用及其复方治疗肝病的初步研究》文中提出目的对葛根素体内外免疫调节及其与水飞蓟宾组成的复方治疗酒精性肝病和肝癌药效和处方工艺进行初步研究。方法以RAW264.7细胞增殖能力、吞噬能力、NO生成能力、TNF-α生成能力等综合评价葛根素增强巨噬细胞免疫功能或减弱LPS诱导的免疫功能增强作用;以葛根素对环磷酰胺引起的免疫低下小鼠血清IL-4、TNF-α和溶血素水平,胸腺和脾脏系数,以及脾淋巴细胞增殖能力等的变化来反应葛根素上调免疫抑制小鼠免疫功能:以酒精性脂肪肝大鼠血清AST和ALT水平、肝脏系数、病理损伤程度为指标筛选不同比例的葛根素与水飞蓟宾;.以HepG2细胞抑制率为指标考察葛根素的加入对水飞蓟宾抑癌率的影响;以体外速释性为考察指标优选复方固体分散体中药物与辅料配比,并以热分析法、红外色谱法、X单晶衍射法对其物相进行鉴定。结果葛根素在12.5-200 μg/mL范围内均能增强RAW264.7细胞的增殖能力、中性红吞噬能力以及NO生成能力;能减弱LPS（1μg/mL）诱导的RAW264.7细胞吞噬中性红、NO生成和TNF-α生成能力,且三者均呈浓度依赖性关系。剂量分别为50、100、200 mg/kg的葛根素均能不同程度减轻由环磷酰胺引起的免疫低下模型小鼠血清IL-4和INF-γ水平、溶血素水平、胸腺系数和脾脏系数、淋巴细胞增殖能力等各项指标的下降（P<0.05）。葛根素与水飞蓟宾之比为5:1时,葛根素水飞蓟宾复方降低酒精性脂肪肝模型大鼠血清中AST和ALT水平、肝脏系数、病理损伤能力的疗效最佳;当葛根素:水飞蓟宾为4:1或8:1时,葛根素的加入均能提高水飞蓟宾（125μg/mL）抗癌活性。复方固体分散体最佳处方为将水飞蓟宾与PVPk30以1:3比例制成固体分散体,再加入与水飞蓟宾等量的葛根素,与水飞蓟宾固体分散体混匀;葛根素和水飞蓟宾分别以晶体和无定形的物态存在。结论葛根素具有一定的免疫调节功能;由其与水飞蓟宾组成的复方具有一定的治疗酒精性肝病和肝癌的疗效;将复方制成固体分散体可提高方中药物的体外溶出速度。图[23];表[2];参[134]
李畅[4]（2021）在《淫羊藿多糖对其难溶性黄酮苷的增溶作用及机制初探》文中进行了进一步梳理淫羊藿苷和宝藿苷Ⅰ是淫羊藿中的黄酮类化合物,二者在抗骨质疏松、治疗心血管系统疾病等方面发挥着重要作用,但其较低的溶解度导致生物利用度低,从而限制了其应用。改善淫羊藿苷和宝藿苷Ⅰ的溶解度,扩大其在临床中的应用是一个亟待解决的问题。目前解决溶解度差的方法主要包括制备固体分散体、磷脂复合物、环糊精包合物等,但每种方法都存在一定的缺陷。天然来源的多糖不仅具有抗肿瘤、抗氧化、免疫调节等作用,其作为功能组分增加难溶性成分溶解度的作用逐渐受到关注。中药的物质基础是一个有序的整体,由功能组分和有效组分共同构成,某些功能组分可以提高有效组分的溶解度,两者协同作用,增强疗效。多糖作为淫羊藿本身存在的重要组分,对淫羊藿苷和宝藿苷Ⅰ的增溶功能及机制尚不明确。因此本文以淫羊藿多糖作为功能组分为出发点,研究了淫羊藿多糖的结构特征,分析了结构对其功能的影响,并对其作用机制进行了初步探讨,为解决难溶性组分/成分生物利用度低的问题提供了新的认识。本文的主要研究内容和结论如下:首先,通过优化淫羊藿粗多糖提取物最佳工艺参数,获得最优提取条件。经过除蛋白、脱色素、DEAE-52纤维素柱分离、Sephadex G-100纯化最终得到淫羊藿中性多糖EPS-1-1和酸性多糖EPS-2-1。首先采用Box-Benhnken中心组合试验和响应面分析法,得到淫羊藿粗多糖提取物最优提取条件:提取时间2.4 h,提取次数2次,料液比1:23。此条件下多糖得率平均值为2.15%,而回归方程所得的多糖得率理论预测值为2.18%,两者相对误差为1.11%,表明运用响应面法优化得到的模型可靠,参数合理可信。接着采用木瓜蛋白酶法联合seveag试剂法除蛋白,HP20大孔树脂脱色素,得到淫羊藿粗多糖。最后粗多糖采用DEAE-52纤维素柱层析的方法,纯水和0.3 MNaCl溶液洗脱分离得到EPS-1和EPS-2,二者采用Sephadex G-100进一步纯化得到淫羊藿中性多糖EPS-1-1和酸性多糖EPS-2-1。其次,综合采用高效凝胶渗透色谱法、酸水解、PMP衍生化、红外色谱法、刚果红实验、扫描电子显微镜等手段对纯化得到的淫羊藿多糖EPS-1-1和EPS-2-1进行结构特征解析。高效凝胶渗透色谱检测结果显示,二者均为单峰,说明是均一多糖。根据标准曲线计算可知,EPS-1-1的分子量为9733 Da,EPS-2-1的分子量为204888 Da;化学组成分析结果表明,EPS-2-1的糖醛酸含量（41.67%）明显高于EPS-1-1,符合酸性多糖特征。此外,EPS-1-1 由摩尔比为 1.90:0.67:0.05:0.08:3.29:1.51:0.05:0.37 的果糖,甘露糖,核糖,鼠李糖,葡萄糖,半乳糖,木糖,阿拉伯糖组成。EPS-2-1含有的单糖包括果糖,甘露糖,鼠李糖,葡萄糖醛酸,半乳糖醛酸,葡萄糖,半乳糖,木糖和阿拉伯糖,摩尔比为5.25:0.18:0.32:0.13:1.14:0.16:0.55:0.08:0.22。红外色谱图结果表明,除多糖特征吸收峰外,EPS-1-1含有α-糖苷键存在的848 cm-1特征吸收峰;而EPS-2-1在917 cm-1的特征峰说明EPS-2-1中存在的是β-糖苷键,而且EPS-2-1中存在-COOH的特征吸收峰。刚果红实验说明EPS-1-1和EPS-2-1是以随机线团的形式存在的。扫描电镜图像显示EPS-1-1包含球形结构且周围有片状结构堆积,二者表面均分布着一些较大致密的蜂窝状孔洞。EPS-2-1则主要呈片状形貌,表面粗糙,有大小不一的凹陷。最后,采用高效液相色谱法、差示扫描量热法、临界胶束浓度测定以及粒径和zeta电位分析研究淫羊藿多糖对淫羊藿苷和宝藿苷Ⅰ的增溶功能及可能作用机制。结果表明淫羊藿粗多糖在0-20 mg/mL浓度范围内,对淫羊藿苷和宝藿苷Ⅰ的增溶作用呈剂量依赖性。淫羊藿粗多糖对淫羊藿苷和宝藿苷Ⅰ的增溶作用随着粗多糖溶液浓度的升高而增强。均一多糖EPS-2-1对二者的增溶作用强于EPS-1-1,推测多糖的增溶功能可能与其结构相关。根据差示扫描量热法、临界胶束浓度的测定以及粒径与zeta电位分析检测结果,推断多糖的增溶机制可能是多糖与淫羊藿苷和宝藿苷Ⅰ相互作用,以胶束的形式形成了新的复合物,且与EPS-2-1形成的复合物更稳定。本研究对两种淫羊藿均一多糖EPS-1-1和EPS-2-1的结构特征进行了解析,比较了两种不同结构特征的多糖对淫羊藿苷和宝藿苷Ⅰ的增溶作用,并对可能的作用机制进行了探索,为改善难溶性成分溶解度差以及生物利用度低的问题提供了可能性,并进一步扩展了中药多糖的应用。
武倩[5]（2020）在《葫芦素B固体分散体稳定性研究及大鼠体内药动学》文中研究说明葫芦素B（Cucurbitin B,CuB）是从自然界中广泛存在的葫芦科植物中提取、分离得到的一种四环三萜类化合物,具有保护肝脏、抗炎和抗肿瘤等生物活性,临床上用来治疗慢性肝炎及原发性肝癌。相关文献表明,CuB难溶于水,口服生物利用度低,限制了其在临床上的应用。为提高其生物利用度,本课题组前期以泊洛沙姆407为载体制备了CuB固体分散体,实验结果表明,泊洛沙姆407固体分散体可显着改善CuB的溶出度及生物利用度。但同时研究发现,以泊洛沙姆407为载体的固体分散体随着存放时间的延长,有明显结晶析出的不稳定现象。为了制备得到稳定性更好的固体分散体,本研究通过载体对CuB的抑晶试验及增加溶解度试验,初步筛选几种合适的载体材料,采用溶剂法,分别用无定形载体和半结晶载体制备CuB固体分散体,并进行物相表征、溶出度、稳定性考察,比较不同载体制备的CuB固体分散体的稳定性等性质的差异,筛选得到稳定性更好的固体分散体。再通过影响因素试验和药代动力学实验,探讨与泊洛沙姆407为载体的固体分散体稳定性和主要药代动力学参数的差异,对实验的结果进行验证。目的:建立CuB体内外含量测定及溶出度测定方法,通过抑晶试验及增加溶解度试验筛选出CuB的几种适宜载体,制备不同载体的固体分散体并对其进行质量评价。考察固体分散体的稳定性,得到稳定性更好的固体分散体,对筛选得到的CuB固体分散体进行影响因素试验和药代动力学实验,对相关研究进行验证。方法:1.应用高效液相色谱法测定CuB固体分散体的含量及其体外溶出度。2.通过增加溶解度试验和抑晶试验筛选出几种适宜载体,采用溶剂法制备不同载体的CuB固体分散体,通过差示扫描量热（DSC）、粉末X射线衍射（PXRD）、扫描电镜（SEM）、傅里叶红外光谱（FTIR）以及体外溶出度对其进行质量评价。3.通过稳定性试验和影响因素试验对固体分散体的稳定性进行研究。4.应用液-质联用技术,以大鼠为实验对象,通过灌胃给药的方式研究CuB原料药、泊洛沙姆407固体分散体和筛选得到的固体分散体在大鼠体内的药动学特征。计算相对生物利用度,比较两种CuB固体分散体与原料药之间药动学参数的差异。结果:1.采用HPLC测定固体分散体中CuB的含量。CuB在2.33～81.20μg/m L浓度范围内线性关系良好,线性方程为Y=12.856X+19.341,R2=0.9984。精密度试验表明,低、中、高三种浓度的RSD小于2%,仪器精密度良好。回收率试验表明,回收率在100.48%～103.23%之间,RSD值均小于2%,表明回收率符合要求。稳定性试验表明CuB溶液在24 h内保持稳定。采用HPLC测定溶出介质中CuB的浓度。标准曲线为Y=11.038X-0.26,R2=0.998。CuB在0.735～11.69μg/m L浓度范围内线性良好。精密度RSD均小于2%,表明仪器精密度良好,溶出液在24 h内稳定,回收率范围为102.60%～104.24%,RSD值均小于2%,回收率符合要求。2.CuB在不同载体中的溶解度试验表明,CuB在TPGS、RH 40、PLX-407、F68等表面活性剂载体中溶解度较高,在PVP K30、PVP VA 64、PVP K90、PEG-6000等载体中溶解度稍低。抑晶试验结果表明,PVP VA64对CuB的抑晶能力最好,其次是TPGS和RH 40,PVP K30和PLX-407也可以有效抑制药物核的形成。结合溶解度和抑晶试验结果,PVP VA64、PVP K30、TPGS、RH40、PLX-407均可以作为固体分散体的载体,但考虑RH40的理化性质,其不适合作为载体制备固体分散体,因此筛选PVP VA64、PVP K30、TPGS、PLX-407作为固体分散体的载体,制备单一载体的固体分散体。同时为更好提高固体分散体的稳定性,采取TPGS作为表面活性剂添加到PVP VA64和PVP K30载体中,制备复合载体固体分散体。对制备的不同固体分散体进行物相表征,DSC结果显示几种固体分散体中均未观察到CuB的吸热峰,推测药物的形态发生变化,可能以无定形状态存在于载体中。PXRD结果显示,PVP VA64、PVP K30、TPGS本身无定形,PLX-407具有部分晶型结构。以无定形载体材料制备的固体分散体中药物以无定形状态分散在载体材料中,以半结晶载体制备的固体分散体中药物以部分结晶、部分无定形形式存在。SEM显示CuB为不规则大小的条状结晶。以PVP VA64、PVP K30、TPGS无定形载体制备的固体分散体为表面光滑、大小不一的块状或鼓状结构,以半结晶载体PLX-407制备的固体分散体为表面粗糙的块状及柱状结构。FTIR结果显示固体分散体中CuB的-C=O以及-OH伸缩振动峰的峰位发生位移,证明原料药与载体之间产生氢键相互作用。体外溶出度结果表明,不同载体制备的固体分散体均提高了CuB的溶出速率及溶出度。3.稳定性试验结果证明,在25℃、95%RH条件下,以半结晶和无定形载体制备的固体分散体的含水量、溶出度、结晶度及相互作用都发生变化。在实验条件下,复合载体固体分散体相较于单一载体固体分散体吸湿性强,放置一段时间后含水量增大,实验过程中发生较明显的析晶现象,溶出度下降明显,显着影响其稳定性。半结晶固体分散体吸湿性高,结晶度大,溶出度下降。综合分析,无定形载体PVP VA64相较于PVP K30和其他载体,吸湿性更小,虽有一定的晶体析出现象,溶出度下降,但均较其他载体变化小。初步判断,无定形载体PVP VA64以及半结晶载体PLX-407相对稳定,其中PVP VA64稳定性更好。4.在保证稳定性的前提下,为制备溶出度和生物利用度更高的固体分散体,以PVP VA64为载体,通过药载比筛选出最优载药比例,制备PVP VA64固体分散体（CuB-PVP VA64-SD）。进行了高温、高湿、强光等条件下的影响因素试验,并与相同药载比的PLX-407固体分散体（CuB-PLX-407-SD）比较。强光试验表明固体分散体的外观、含量以及溶出度均无明显变化。高湿试验表明CuB-PVP VA64-SD的外观偶有结块,其含量变化不明显,溶出度偶有下降;CuB-PLX-407-SD的外观出现结块、黏连现象,样品含量及溶出变化明显,溶出度显着下降。高温试验表明CuB-PVP VA64-SD外观、含量以及溶出度均无明显变化;CuB-PLX-407-SD含量及溶出显着降低。CuB-PVP VA64-SD受高温、光照、高湿影响小,比CuB-PLX-407-SD更稳定,但也提示CuB固体分散体应在室温、干燥、密封且尽可能避光状态下保存。5.采用UPLC-MS/MS测定大鼠血浆中CuB的含量,以夹竹桃苷为内标,在0.1～10 ng/m L范围内,CuB与夹竹桃苷峰面积的比值与浓度具有良好的线性关系。QC样品的日内精密度RSD小于3.71%,日间精密度RSD小于6.16%,准确度小于7%;QC样品和夹竹桃苷的基质效应分别为94.81%～97.14%、97.89%;提取回收率分别为95.08%～95.88%、95.72%,RSD值均小于7%,符合分析要求。稳定性试验表明大鼠血浆样品在自动进样器（4℃）中放置24 h、反复冻融4个循环、-80℃下保存20天下稳定。相对于CuB原料药,固体分散体的Cmax更高、达峰时间短,CuB-PVP VA64-SD、CuB-PLX-407-SD的相对生物利用度分别为231%和386%。结论:建立的分析方法简便、可靠,可用于CuB的含量和溶出度的测定。以PVP VA64为载体制备固体分散体稳定性较好,比PLX-407为载体制备的固体分散体的稳定性明显提高。同原料药相比,PVP VA64为载体制备固体分散体的溶出度和生物利用度均提高。
李鹏跃[6]（2014）在《基于MD-MS技术研究葛根总黄酮及葛根素静脉和鼻腔给药的药动学差异》文中进行了进一步梳理脑中风学名脑卒中,是严重危害人类健康和生命安全的常见难治疾病,具有发病率高、致残率高、复发率高、死亡率高、预后差、经济负担重的特点,在严重影响患者本人生活质量的同时,也给家庭、社会带来了沉重的负担。葛根为治疗脑中风的常用中药。目前,其主要成份葛根素已有4种相关静脉注射制剂上市,在治疗缺血性脑血管疾病方面疗效确切。葛根素作用机制与扩张脑血管、清除自由基、抗氧化、抑制炎症反应等作用有关。同时,现代药理研究亦表明,除葛根素外,葛根总黄酮中其余成分同样具有脑保护作用,能够明显缩小大脑中动脉栓塞（Middle cerebral artery occlusion,MCAO）模型大鼠脑梗死体积、降低脑水肿程度、提高超氧化物歧化酶的活性、降低丙二醛水平,目前已有葛酮通络胶囊及愈风宁心系列口服制剂上市。然而,上述制剂均存在一定的缺陷。葛根素注射剂自1993年上市以来,临床不良反应时有发生,严重者甚至导致死亡;而口服制剂存在吸收差、生物利用度低的问题,并且对于中风病人而言,吞服困难,给药顺应性较差。这些问题均限制了上述制剂在临床中的应用。传统中医学理论和现代医学研究均证明鼻腔给药是治疗脑病的有效途径。因此,本课题基于“鼻通脑络”中医理论,在前期研究的基础上,选择鼻腔作为给药途径,采用微透析取样技术,对葛根素及自制葛根总黄酮经不同途径给药后的药动学差异进行了研究。具体研究内容如下:1葛根总黄酮的提取纯化工艺研究以葛根素和总黄酮提取率为指标,通过正交试验对葛根总黄酮的提取工艺进行了研究,最优工艺为12倍量水,提取3次,每次1.5h,所得工艺便捷可行,目标成分提取率达到90%以上。对葛根水提液进行了醇沉处理,最佳醇沉工艺为提取液浓缩至0.5g药材/ml,加95%乙醇,调节醇浓度为60%,醇沉24h,进一步提高了浸膏中目标成分的纯度。在此基础上,运用单因素考察法对大孔吸附树脂纯化工艺进行了优化,最佳树脂为HPD200A,上样液浓度为0.25g药材/ml,大孔树脂柱径高比为1:5,上样量为0.5g药材/ml树脂,上样流速为1ml/min,水洗2BV,水洗流速为0.5ml/min,30%乙醇洗脱4BV,醇洗流速为0.5ml/min。最终产物的出膏率约为10%,葛根素的纯度在30%以上,总黄酮的纯度在70%以上。对葛根总黄酮的树脂纯化工艺进行放大实验研究,所得提取物纯度基本稳定,工艺可行。对提取物中各成分进行质谱分析,初步推断其中5种主要成分分别为:3’-羟基葛根素、葛根素、葛根素木糖苷、3’-甲氧基葛根素、大豆苷。以Bcl-2 mRNA为指标对葛根素及提取物的抗凋亡作用进行了比较,实验结果显示,提取物组效果更好,提示提取物中有成份能够促进抗凋亡基因Bcl-2mRNA的高表达,更有助于抑制细胞在缺氧环境下的凋亡。2葛根素微透析及HPLC-MS/MS方法的建立体外透析实验及反渗透实验显示,葛根素的探针传递率及回收率分别为:63.37%和71.52%,两者之间存在显着差异,而不同浓度药液对探针回收率（或传递率）并无影响,通过探针清除率实验,证实了葛根素与探针膜材料之间不存在吸附;同时研究表明,药物回收率、传递率以及两者之间的差值会随着探针外药液搅拌速度的升高而增加;在灌流液中添加适当的添加剂能够有效的提高回收率,降低传递率,同时亦使两者之间的差异增大;随着探针膜长的增加,药物的传递率及回收率均有显着提高,但两者之间的差值亦随之而增大。上述结果提示,如果需要求得体内的真实药物浓度,以探针的在体传递率替代在体回收率是不可行的,故采用零净通量法对探针的在体回收率进行了计算。脑探针的定位按照大鼠脑立体定位图谱结合脑组织切片,确定嗅球的位置为以前囟为基点,AP:+8mm,ML:±1mm处定位,血液探针沿向心室方向植入颈静脉,以生理盐水为灌流液,采用零净通量法测定探针在血液及嗅球部位的在体回收率,分别为:17.52%,29.13%。建立了透析液中葛根素及内标柚皮苷的HPLC-MS/MS测定方法。色谱条件为C18色谱柱（Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18 column（3.5μm,4.6 × 1Omm,USA））;HPLC条件:甲醇-水,0-8min,24:76,8-15min,60:40;MS/MS条件:离子源:ESI负离子模式,监测离子:415/295（葛根素）,579/271（柚皮苷）。葛根素在0.002-0.111 μg/mL和0.111-8.9 μg/mL范围内线性关系良好。回归方程分别为y=0.23816x-0.0001（r=0.998）和y=0.25562x-0.01582（r=0.999）。精密度、稳定性均符合要求。定量限以标准曲线最低点计。3葛根素经不同途径给药大鼠体内药动学研究以雄性SD大鼠为实验动物,将血液探针埋植于颈静脉,脑探针埋植于嗅球部位,葛根素按照7mg/kg的剂量分别静脉推注、静脉滴注、鼻腔给药,微透析取样,20min收集样品一次,HPLC-MS/MS检测透析液中药物浓度。以Kinetica药动学软件非房室模型处理体内数据。血药动力学结果显示:各组的血药峰浓度Cmax分别为30.89±10.69μg/ml（i.v.）、9.31±3.99μg/ml（i.v.gtt）、3.82±1.03 μg/ml（i.n.）,各组的血药 AUC0-5h 分别为 1524.63±584.05μg/ml.min（i.v.）、1037.18±501.70 μg/ml·min（i.v.gtt）、623.12±170.86 μg/ml.min（i.n.）,各组的 tmax分别为 20min（i.v.）、100min（i.v.gtt）、68±10.95min（i.n.）,各组的平均滞留时间分别为 44.20±8.97min（i.v.）、87.24±7.84min（i.v.gtt）、140.27±7.86min（i.n.）。与静脉给药相比,鼻腔给药组各参数均有显着性差异。嗅球部位药动学结果显示:各组的药物峰浓度Cmax分别为0.29±0.07μg/ml（i.v.）、0.0523μg/ml（i.v.gtt）、0.50±0.16μg/ml（i.n.）,各组的嗅球部位 AUC0-5h 分别为 28.44 ±6.89μg/ml·min（i.v.）、8.30±4.85μg/ml·min（i.v.gtt）、86.84±23.50μg/ml.min（i.n.）,各组的 tmax分别为 20min（i.v.）、132±36min（i.v.gtt）、212±30.33 min（i.n.）,各组的平均滞留时间分别为 81.76±11.46min（i.v.）、162.63±19.00min（i.v.gtt）、186.43±6.25min（i.n.）。各组的脑靶向指数分别为1.87%、0.80%、13.94%。鼻腔给药虽然血药浓度较低,但嗅球部位药物浓度得到了很大的提高,脑靶向性显着提高。4葛根素经不同途径给药MCAO模型大鼠体内药动学研究为了进一步模拟葛根素的临床用药对象和给药方式,以雄性SD大鼠为实验动物,制备大鼠大脑中动脉栓塞模型,对病理状态下,葛根素经不同途径给药后的药动学行为进行了研究。血药动力学结果表明:各组的血药峰浓度Cmax为13.84±2.45μg/ml（i.v.gtt）、4.36±1.06μg/ml（i.n.）,各组的血药 AUC0-5h分别为 1416.68±249.74μg/ml·min（i.v.gtt）、533.48±136.75μg/ml·min（i.n.）,各组的 tmax分别为 100 min（i.v.gtt）、80±31min（i.n.）,各组的平均滞留时间分别为88.85±6.34 min（i.v.gtt）、115.61±13.82min（i.n.）。鼻腔给药的绝对生物利用度为37.66%,与正常大鼠相比,静脉滴注时MCAO模型大鼠具有较高的血药AUC,鼻腔给药时MCAO模型大鼠血药AUC与正常大鼠组无显着性差异。嗅球部位药动学结果表明:各组的药物峰浓度Cmax为0.19±0.12μg/ml（i.v.gtt）、1.54±0.43μg/ml（i.n.）,各组的嗅球部位的 AUC0-5h 分别为 24.50±16.74μg/ml·min（i.v.gtt）、255.96±87.74μg/ml·min（i.n.）,各组的 tmax 分别为 104±38 min（i.v.gtt）、92±11min（i.n.）,各组的平均滞留时间分别为141.72±12.68 min（i.v.gtt）、136.57±17.12min（i.n.）,各组的脑靶向指数为1.73%和47.98%。鼻腔给药组的Cmax、AUC均显着高于静脉滴注组,脑靶向系数更是高达静脉滴注组的27倍,充分体现了鼻腔给药的优越性。与正常大鼠相比,静脉滴注和鼻腔给药时,MCAO大鼠嗅球部位药物峰浓度和AUC显着增加,并且曲线形态发生明显变化,这种现象可能是由于血脑屏障的破坏或脑缺血对嗅黏膜和嗅神经的影响所导致的。5葛根总黄酮经不同途径给药MCAO模型大鼠体内药动学研究以雄性SD大鼠为实验动物,制备MCAO模型大鼠,自制葛根提取物按照20mg/kg的剂量分别静脉滴注、鼻腔给药,微透析取样,HPLC-MS/MS检测透析液中药物浓度。以Kinetica药动学软件非房室模型处理体内数据。血药动力学结果表明:各组的血药峰浓度Cmax为14.96±3.97μg/ml（i.v.gtt）、0.75±0.30μg/ml（i.n.）,各组的血药 AUC0-5h 分别为 1707.02±457.88μg/ml·min（i.v.gtt）、134.72±37.61μg/ml.min（i.n.）,各组的 tmax 分别为 104±9 min（i.v.gtt）、68±18min（i.n.）,各组的平均滞留时间分别为90.28±15.18 min（i.v.gtt）、139.41±12.11min（i.n.）,鼻腔给药的绝对生物利用度为7.89%,但药物在血浆中的MRT显着长于静脉滴注组。与葛根素单独给药相比,静脉滴注时两者血药AUC并无显着差异,提示在该药物浓度下提取物中其余黄酮类成分并未对葛根素的代谢产生影响;但鼻腔给药时提取物组的血药AUC显着降低,仅为葛根素组的25%,这种现象可能是由于提取物中多种成分在透过鼻黏膜时发生竞争所致。嗅球部位药动学结果表明:各组的药物峰浓度Cmax为0.060±0.03μg/ml（i.v.gtt）、0.37±0.11μg/ml（i.n.）,嗅球部位的 AUC0-5h分别为 7.38±4.65μg/ml-min（i.v.gtt）、58.60±14.48μg/ml·min（i.n.）,鼻腔给药组嗅球部位药物浓度持续升高,并且下降趋势不明显,各组的DTI分别为:0.43%和43.50%。与葛根素单独给药相比,静脉滴注时提取物组嗅球部位AUC仅为葛根素组的30%,这可能是由于透过血脑屏障时黄酮类成分发生竞争所致,鼻腔给药也发生相似的现象。尽管葛根素组和提取物组鼻腔给药后血液和嗅球部位AUC存在显着差异,但二者的DTI分别为47.98%和43.50%,较为接近,进一步证明了黄酮类成分在经鼻转运入脑过程中存在竞争。
徐杰[7]（2013）在《葛根素新型给药途径的研究进展》文中研究说明葛根素对冠心病、心绞痛、急性心肌梗死等心血管疾病有很好的疗效,目前临床多用的注射剂由于不良反应多、代谢快,限制了其广泛应用。随着新技术、新辅料在药物剂型上得应用,葛根素的新型给药途径不断开发与改进。本文就葛根素的新型给药途径的研究展开综述。
周珊珊[8]（2013）在《葛根素固体分散体及骨架缓释片的研制》文中研究表明葛根素（Pueraria）目前在治疗心血管系统疾病方面疗效较好,安全范围较广,具有较广阔的开发前景。本文以葛根素为原料进行了系列处方前研究,为进一步研究制备葛根素固体分散体和葛根素骨架缓释片提供数据支撑；在接近体液PH值的磷酸缓冲液（PH=6.8）中,葛根素的平衡溶解度值和葛根素的表观油水分配系数值均相对较高,故测定葛根素溶出度实验,选择PH=6.8的磷酸缓冲液作为溶出介质；建立的紫外分光光度法,用于测定葛根素原料药的含量及用于研究制备葛根素固体分散体。研究将难溶性药物葛根素制备成葛根素固体分散体,以提高其溶解度和体外溶出速率；采用饱和溶液法测定其平衡溶解度；采用摇瓶法测定其表观油水分配系数；以体外溶出度为评价指标,分别考察制备方法、载体用量等,确定最佳的制备工艺；最终确定采用熔融法,以PEG4000为载体,制备葛根素固体分散体,该方法可显着提高葛根素的溶解度和体外溶出度,但对葛根素的表观油水分配系数几乎无影响,同时发现葛根素的平衡溶解度及葛根素的表观油水分配系数均与介质的PH值有关,为葛根素吸收机制的研究奠定了基础。采用HPLC方法,以葛根素的体外释放度为考察指标,通过单因素试验法和正交设计试验法,分别考察骨架材料、用量、填充剂的种类等,最终确定采用湿法制粒压片法,以HPMC K100M和HPMC E4M作为复合骨架材料,用量分别为片剂总重的10%和20%,乳糖作为填充剂,用量为片剂总重的30%,制备的葛根素骨架缓释片,具有较明显的12h缓释效果,且处方合理,制备工艺可行。之后进行体外释药机制的研究,制备葛根素骨架缓释片释放规律符合Kormeyer-Peppas方程曲线,且释药过程是药物扩散和骨架溶蚀协同作用的结果。
陈云龙[9]（2013）在《广藿香醇固体分散体制备及其体外溶出度研究》文中提出目的：广藿香醇又名百秋李醇,虎尾草醇,是一种三环倍半萜类化合物外观为六角偏方四分面像晶体,不溶于水,可溶于乙醇和乙醚和常用有机溶剂。广藿香醇对甲1型流感病毒、乙型流感病毒、禽流感病毒H5N1及胃幽门螺旋杆菌具有明显的抑制及杀灭作用,是一种新型、安全有效的抗流感、胃幽门螺旋杆菌药物。然而由于其特殊的化学结构,水溶性极差,服用后不能在胃肠道中完全溶解被机体充分吸收,而且溶解后极易发生再沉淀而结晶析出,从而导致了生物利用度差,影响药物的进一步开发及未来的临床运用。固体分散体（Solid Dispersion, SD）是指药物以分子、亚稳定及无定型、微晶或微粉态高度分散于惰性载体中,形成的一种以固体形式存在的分散体系；固体分散体技术是由Sekiguchi于1961年首先提出并发展而来的,主要通过增加难溶性药物的溶出度,从而提高难溶性药物的生物利用度。为解决广藿香醇上述问题,本文采用固体分散体技术对广藿香醇的溶解度和溶出速度进行的一系列研究,以期通过选择适合的载体以及药物/载体比例,改变药物在制剂中的存在状态而提高溶解性能,改善其生物利用度。方法：本文以PEG6000.PVP K30和Eudragit为载体,考察其抑制广藿香醇再沉淀性能；并分别采用适宜的制备技术（熔融法和溶剂蒸发法）制备广藿香醇固体分散体,以溶出度为评价指标,对载体以及药物载体比例进行筛选、优化,最终确定合适广藿香醇的载体以及药物/载体比例。成果：再沉淀研究中,所有载体的均有良好的抑制再沉淀性能,其中Eudragit效果最为理想,明显优于PEG6000和PVP K30,比未加载体的效果高出3倍以上。不同载体制备的广藿香醇固体分散体的溶出度提升也相当明显,其中以广藿香醇/Eudragit41:3的溶出效果最佳,超过80μg/ml（超过理论浓度的80%）。在物相鉴别试验中,PEG-SD的熔点低于广藿香醇与PEG6000的熔点,表明两者可能形成低共熔物。在PVP-SD和E-SD中,广藿香醇晶型消失,且广藿香醇可能与PVP K30形成分子间作用。结论：在不同载体、药物/载体比例的广藿香醇固体分散体中,广藿香醇均已无定型或者微晶状态存在；在PVP K30载体中,广藿香醇可能与载体形成分子间氢键作用而提高其分散程度。在三种在载体中,Eudragit具有良好的抑制再沉淀以及提高广藿香醇溶出度效果,药物能以无定型状态稳定的分散在其中,从而获得最佳的溶出性能。尤以广藿香醇/Eudragit1:3的处方效果最佳。因此,从溶出和抑制再沉淀角度考虑,Eudragit的性能最优。
闫雪生,程立方[10]（2011）在《葛根素新型制剂的研究概况》文中提出目的:对利用新型制剂辅料和技术研究开发的多种葛根素制剂概况进行综述。方法:按辅料类型和制剂类型将葛根素制剂分为6种,分别归纳文献资料。结果:利用现代新辅料、技术研究的多种葛根素制剂,可提高葛根素生物利用度,增强临床治疗作用,适应不同的临床需求。结论:葛根素固体分散体、微乳、纳米粒、脂质体、环糊精包合物、漂浮制剂、透皮吸收促进剂具有较强理论和应用价值,为其他中药成分的制剂研究提供了参考。
二、葛根素固体分散体的制备及其体外研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、葛根素固体分散体的制备及其体外研究（论文提纲范文）
（1）姜黄素过饱和自纳米乳给药体系的构建及其稳定化与增强吸收机制的研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| abstract |
| 注释表 |
| 引言 |
| 1 研究背景 |
| 2 研究目的 |
| 3 研究内容 |
| 4 技术路线图 |
| 第一章 姜黄素自纳米乳的制备及其体外分散评价 |
| 1 引言 |
| 2 仪器与材料 |
| 2.1 仪器 |
| 2.2 材料 |
| 2.3 人工胃液与人工肠液的配制 |
| 3 方法 |
| 3.1 姜黄素含量测定方法学 |
| 3.2 平衡溶解度测定 |
| 3.3 油相和表面活性剂的配伍变化 |
| 3.4 表面活性剂的筛选 |
| 3.5 伪三元相图 |
| 3.6 CUR-SNEDSS处方优化 |
| 3.7 CUR-SNEDDS质量评价 |
| 3.8 CUR-SNEDDS的体外分散稳定性评价 |
| 4 结果 |
| 4.1 姜黄素含量测定方法学 |
| 4.2 姜黄素在不同辅料中平衡溶解度 |
| 4.3 油相与表面活性剂配伍 |
| 4.4 表面活性剂的筛选 |
| 4.5 伪三元相图的绘制 |
| 4.6 CUR-SNEDDS处方优化 |
| 4.7 CUR-SNEDDS质量评价 |
| 4.8 CUR-SNEDDS的体外分散评价 |
| 5 讨论 |
| 6 小结 |
| 第二章 基于亲水性聚合物抑晶行为构建姜黄素过饱和自纳米乳给药体系 |
| 1 引言 |
| 2 仪器与材料 |
| 2.1 仪器 |
| 2.2 材料 |
| 3 方法 |
| 3.1 人工胃液与肠液的制备 |
| 3.2 聚合物维持CUR过饱和作用 |
| 3.3 聚合物对晶体成核时间的影响 |
| 3.4 聚合物对晶体生长变化的影响 |
| 3.5 过饱和自纳米乳处方的优化与质量评价 |
| 4 结果 |
| 4.1 聚合物维持CUR过饱和作用 |
| 4.2 成核时间 |
| 4.3 晶体生长 |
| 4.4 CUR-SSNEDDS处方的优化与质量评价 |
| 5 讨论 |
| 6 小结 |
| 第三章 聚合物维持姜黄素过饱和稳定化机制研究 |
| 1 引言 |
| 2 仪器与材料 |
| 2.1 仪器 |
| 2.2 材料 |
| 2.3 软件与程序 |
| 3 方法 |
| 3.1 聚合物对分散过程中纳米乳溶液物理特性的影响 |
| 3.2 姜黄素沉淀存在形式 |
| 3.3 聚合物与姜黄素分子间相互作用研究 |
| 3.4 分子动力学模拟 |
| 4 结果 |
| 4.1 聚合物对分散过程中纳米乳溶液物理特性的表征 |
| 4.2 姜黄素沉淀存在形式 |
| 4.3 聚合物与姜黄素分子间相互作用 |
| 4.4 分子动力学模拟 |
| 5 讨论 |
| 6 小结 |
| 第四章 姜黄素过饱和自纳米乳体外与体内评价 |
| 1 引言 |
| 2 仪器与材料 |
| 2.1 仪器 |
| 2.2 材料 |
| 2.3 实验动物 |
| 3 方法 |
| 3.1 聚合物对SNEDDS稳定性的影响 |
| 3.2 聚合物对SNEDDS体外溶出的影响 |
| 3.3 聚合物对SNDDDS体外消化的影响 |
| 3.4 聚合物对SNEDDS肠吸收的影响 |
| 3.5 聚合物对SNEDDS体内药动学的影响 |
| 4 结果 |
| 4.1 稳定性 |
| 4.2 体外溶出 |
| 4.3 体外消化 |
| 4.4 大鼠离体肠道吸收 |
| 4.5 大鼠体内药代动力学 |
| 5 讨论 |
| 6 小结 |
| 第五章 姜黄素过饱和自纳米乳吸收机制的研究 |
| 1 引言 |
| 2 仪器与材料 |
| 2.1 仪器 |
| 2.2 材料 |
| 3 方法 |
| 3.1 Caco-2 细胞的培养 |
| 3.2 细胞毒性实验 |
| 3.3 Caco-2 细胞摄取 |
| 4 结果 |
| 4.1 细胞毒性实验 |
| 4.2 细胞摄取方法专属性 |
| 4.3 药物浓度、时间及温度对CUR-SNEDDS细胞摄取的影响 |
| 4.4 细胞摄取抑制剂对三种CUR自纳米乳制剂细胞摄取的影响 |
| 5 讨论 |
| 6 小结 |
| 全文总结 |
| 本文创新点 |
| 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 文献综述 姜黄素口服给药的研究进展 |
| 1 肠屏障 |
| 1.1 粘液层 |
| 1.2 上皮细胞 |
| 2 吸收 |
| 3 代谢与排泄 |
| 4 药物动力学参数 |
| 5 药剂学研究 |
| 5.1 早期制剂学法方法 |
| 5.2 现代药剂学方法 |
| 5.3 其他 |
| 6 结语 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
（2）葛根素制剂的研究进展（论文提纲范文）
| 1 剂型 |
| 1.1 速释片 |
| 1.2 骨架缓释片 |
| 1.3 固体分散体 |
| 1.4 微球 |
| 1.5 凝胶 |
| 1.5.1 凝胶贴膏 |
| 1.5.2 脂质体凝胶 |
| 1.5.3 胶束水凝胶 |
| 1.6 脂质体 |
| 1.7 磷脂复合物 |
| 1.7.1 磷脂复合物的固体分散体 |
| 1.7.2 磷脂复合物微乳 |
| 1.8 微乳 |
| 1.9 纳米粒和纳米晶 |
| 1.9.1 纳米粒 |
| 1.9.2 纳米晶 |
| 1.9.3 黏胶纳米粒 |
| 1.9.4 脂质纳米粒 |
| 1.9.5 液晶纳米粒 |
| 1.10 聚合物胶束 |
| 1.11 药物纳米晶自稳定Pickering乳液 |
| 1.12 树枝状聚合物 |
| 2 小结 |
（3）葛根素免疫调节作用及其复方治疗肝病的初步研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 注释说明清单 |
| 引言 |
| 第一章 文献综述 |
| 1. 黄酮类中药免疫调节剂研究 |
| 1.1 免疫调节活性研究 |
| 1.2 黄酮类中药免疫调节活性研究 |
| 2. 酒精性肝病研究 |
| 2.1 酒精性肝病流行病学研究 |
| 2.2 酒精性肝病发病机制研究 |
| 2.3 酒精性肝病治疗研究 |
| 3. 肝癌治疗研究 |
| 3.1 手术治疗 |
| 3.2 放射介入治疗 |
| 3.3 消融治疗 |
| 3.4 药物治疗 |
| 4. 本论文研究思路与研究内容 |
| 第二章 葛根素体外免疫调节活性研究 |
| 1. 材料 |
| 1.1 细胞株 |
| 1.2 试药 |
| 1.3 仪器 |
| 2. 方法 |
| 2.1 基础试剂的配制 |
| 2.2 RAW 264.7细胞的复苏、冻存、计数与传代 |
| 2.3 细胞培养和药物处理 |
| 2.4 葛根素处理对巨噬细胞增殖的影响 |
| 2.5 葛根素处理对巨噬细胞吞噬能力的双向调节作用 |
| 2.6 葛根素对巨噬细胞产生NO的双向调节作用 |
| 2.7 葛根素对巨噬细胞产生TNF-α的双向调节作用 |
| 2.8 数据处理 |
| 3. 结果 |
| 3.1 巨噬细胞的复苏、传代和冻存 |
| 3.2 葛根素对细胞增殖能力的影响 |
| 3.3 葛根素对中性红吞噬能力影响 |
| 3.4 葛根素对RAW264.7细胞产生NO影响 |
| 3.5 葛根素对产生TNF-α影响 |
| 4. 讨论 |
| 4.1 细胞增殖能力 |
| 4.2 吞噬能力 |
| 4.3 NO生成能力 |
| 4.4 TNF-α生成能力 |
| 第三章 葛根素对免疫抑制小鼠的免疫调节作用 |
| 1. 材料 |
| 1.1 动物 |
| 1.2 试药 |
| 1.3 仪器 |
| 2. 方法 |
| 2.1 基础试剂的配制 |
| 2.2 动物造模、分组及给药 |
| 2.3 血清IL-4和INF-γ水平测定 |
| 2.4 血清溶血素水平测定 |
| 2.5 免疫器官指数测定 |
| 2.6 淋巴细胞增殖反应 |
| 2.7 统计学分析 |
| 3. 结果 |
| 3.1 葛根素对免疫抑制小鼠血清IL-4、INF-γ水平的影响 |
| 3.2 葛根素对免疫抑制小鼠血清溶血素水平的影响 |
| 3.3 葛根素对免疫抑制小鼠胸腺系数和脾脏系数的影响 |
| 3.4 葛根素对免疫抑制小鼠淋巴细胞增殖的影响 |
| 4. 讨论 |
| 4.1 免疫抑制小鼠模型的制备 |
| 4.2 葛根素对免疫抑制小鼠外周血免疫因子含量的影响 |
| 4.3 葛根素对免疫抑制小鼠血清溶血素水平的影响 |
| 4.4 葛根素对免疫抑制小鼠脏器系数的影响 |
| 4.5 葛根素对免疫抑制小鼠淋巴细胞增殖的影响 |
| 第四章 含葛根素复方治疗肝脏疾病初步研究 |
| 1. 材料 |
| 1.1 动物与细胞 |
| 1.2 试药 |
| 1.3 仪器 |
| 2. 方法 |
| 2.1 基础试剂的配制 |
| 2.2 葛根素增强水飞蓟宾抗酒精肝体内药效学初步研究 |
| 2.3 葛根素增强水飞蓟宾抗肝癌体外药效学初步研究 |
| 3. 结果 |
| 3.1 葛根素增强水飞蓟宾抗酒精肝体内药效学初步研究 |
| 3.2 葛根素增强水飞蓟宾抗肝癌体外初步药效学研究 |
| 4. 讨论 |
| 4.1 葛根素增强水飞蓟宾抗酒精肝体内药效学初步研究 |
| 4.2 葛根素增强水飞蓟宾抗肝癌体外药效学初步研究 |
| 第五章 复方葛根素水飞蓟宾固体分散体的制备及表征 |
| 1. 材料 |
| 1.1 试药 |
| 1.2 仪器 |
| 2. 方法 |
| 2.1 葛根素和水飞蓟宾含量测定 |
| 2.2 固体分散体及物理混合物的制备 |
| 2.3 体外溶出速率测定及处方优化 |
| 2.4 物态鉴定 |
| 3. 结果 |
| 3.1 葛根素和水飞蓟宾含量测定 |
| 3.2 体外溶出速率测定及处方优化 |
| 3.3 物态鉴定 |
| 4. 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介及读研期间主要科研成果 |
（4）淫羊藿多糖对其难溶性黄酮苷的增溶作用及机制初探（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 文献综述 |
| 1.1.1 淫羊藿多糖的药理作用研究进展 |
| 1.1.2 淫羊藿苷、宝藿苷Ⅰ的药理作用研究进展 |
| 1.1.3 难溶性成分增溶方法的研究进展 |
| 1.1.4 中药物质基础的整体性研究 |
| 1.1.5 中药多糖提高难溶性成分溶解度的研究进展 |
| 1.2 立题背景、研究内容及意义 |
| 1.2.1 选题依据 |
| 1.2.2 研究内容 |
| 参考文献 |
| 第二章 淫羊藿多糖的提取、分离、纯化 |
| 2.1 响应面法优化淫羊藿粗多糖提取物的制备工艺 |
| 2.1.1 粗多糖提取物的制备及得率计算 |
| 2.1.2 响应面法优化提取参数 |
| 2.2 淫羊藿粗多糖的制备 |
| 2.2.1 木瓜蛋白酶法联合Seveag法除蛋白 |
| 2.2.2 HP20大孔树脂脱色素 |
| 2.3 淫羊藿均一多糖的制备 |
| 2.3.1 DEAE-52纤维素柱分离 |
| 2.3.2 Sephadex G-100纯化 |
| 2.4 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第三章 淫羊藿多糖的结构特征解析 |
| 3.1 淫羊藿多糖一级结构特征解析 |
| 3.1.1 总多糖含量测定 |
| 3.1.2 蛋白质含量测定 |
| 3.1.3 糖醛酸含量测定 |
| 3.1.4 分子量的测定 |
| 3.1.5 单糖组成测定 |
| 3.1.6 淫羊藿多糖的FT-IR检测 |
| 3.2 淫羊藿多糖高级结构特征解析 |
| 3.2.1 淫羊藿多糖的刚果红实验 |
| 3.2.2 淫羊藿多糖的扫描电镜检测 |
| 3.3 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第四章 淫羊藿多糖的增溶功能及可能机制研究 |
| 4.1 淫羊藿苷、宝藿苷Ⅰ水中溶解度的测定 |
| 4.1.1 淫羊藿苷的溶解度测定 |
| 4.1.2 宝藿苷Ⅰ的溶解度测定 |
| 4.2 淫羊藿粗多糖对淫羊藿苷、宝藿苷Ⅰ的增溶作用研究 |
| 4.2.1 不同浓度淫羊藿粗多糖对淫羊藿苷的增溶作用 |
| 4.2.2 不同浓度淫羊藿粗多糖对宝藿苷Ⅰ的增溶作用 |
| 4.3 淫羊藿均一多糖对淫羊藿苷、宝藿苷Ⅰ的增溶作用研究 |
| 4.3.1 EPS-1-1和EPS-2-1对淫羊藿苷的增溶作用 |
| 4.3.2 EPS-1-1和EPS-2-1对宝藿苷Ⅰ的增溶作用 |
| 4.4 淫羊藿均一多糖对淫羊藿苷、宝藿苷Ⅰ的增溶机制研究 |
| 4.4.1 差示扫描量热法分析 |
| 4.4.2 临界胶束浓度的测定 |
| 4.4.3 粒径与zeta电位分析 |
| 4.5 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第五章 总结与展望 |
| 5.1 全文总结 |
| 5.1.1 淫羊藿多糖的提取、分离、纯化 |
| 5.1.2 淫羊藿多糖的结构特征解析 |
| 5.1.3 淫羊藿多糖的增溶功能及机制研究 |
| 5.2 研究创新点 |
| 5.2.1 以功能组分为视角探究淫羊藿多糖的增溶作用 |
| 5.2.2 评价淫羊藿多糖结构与增溶作用的关系 |
| 5.2.3 以热量变化和胶束的形成研究多糖的増溶机制 |
| 5.3 工作展望 |
| 攻读硕士学位期间取得的学术成果 |
| 致谢 |
（5）葫芦素B固体分散体稳定性研究及大鼠体内药动学（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文对照缩略词表 |
| 引言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 葫芦素B固体分散体分析方法的建立 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 不同载体葫芦素B固体分散体的制备及质量评价 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 不同载体葫芦素B固体分散体的稳定性研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第四部分 Cu B-PVP VA64 固体分散体处方优化及影响因素试验 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第五部分 葫芦素B固体分散体的药代动力学研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 固体分散体稳定性的影响因素 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（6）基于MD-MS技术研究葛根总黄酮及葛根素静脉和鼻腔给药的药动学差异（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 文献综述 |
| 前言 |
| 第一章 葛根的提取纯化工艺研究及其对Bcl-2 mRNA表达的影响 |
| 第一节 葛根提取工艺研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第二节 葛根纯化工艺研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第三节 葛根纯化放大工艺研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第四节 葛根提取物的化学成分分析 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第五节 葛根素及葛根提取物对Bcl-2 mRNA表达的影响 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第二章 微透析及HPLC-MS/MS方法建立 |
| 第一节 微透析探针回收率体外实验研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第二节 微透析探针在体回收率研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第三节 HPLC-MS/MS方法学的建立 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第三章 葛根素不同途径给药大鼠血液及嗅球部位药动学研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第四章 葛根素不同途径给药MCAO模型大鼠血液及嗅球部位药动学研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第五章 葛根总黄酮不同途径给药MCAO模型大鼠血液及嗅球部位葛根素药动学研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第六章 葛根素鼻腔给药入脑机理研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（7）葛根素新型给药途径的研究进展（论文提纲范文）
| 1 微乳 (microemulsion) |
| 2 自微乳 (self-microemulsifying) |
| 3 纳米粒 (nanoparticles) |
| 4 固体分散体 (solid dispersions) |
| 5 磷脂复合物 (phospholipid complex) |
| 6 环糊精包合物 (cyclodextrin) |
| 7 脂质体 (liposomes) |
（8）葛根素固体分散体及骨架缓释片的研制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 葛根素 |
| 1.1.1 葛根及葛根素简介 |
| 1.1.2 葛根素的药理作用 |
| 1.1.3 葛根素的制剂学研究 |
| 1.2 固体分散体技术 |
| 1.2.1 固体分散体的特点 |
| 1.2.2 固体分散体的载体材料 |
| 1.2.3 固体分散体的制法 |
| 1.3 缓释制剂 |
| 1.3.1 缓释制剂的剂型及特点 |
| 1.3.2 缓释制剂的评价 |
| 1.4 课题来源、研究目标和内容 |
| 1.4.1 课题来源 |
| 1.4.2 研究目标 |
| 1.4.3 研究内容 |
| 第二章 处方前研究 |
| 2.1 实验仪器 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.3 葛根素理化性质的研究 |
| 2.3.1 葛根素的紫外吸收特性 |
| 2.3.2 葛根素的平衡溶解度和表观油水分配系数的测定 |
| 2.3.3 葛根素原料的含量测定 |
| 2.3.4 葛根素原料的水分测定 |
| 2.3.5 葛根素原料的吸湿曲线的测定 |
| 2.4 小结 |
| 第三章 葛根素固体分散体的制备 |
| 3.1 实验仪器 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.3 葛根素固体分散体中药物体外分析方法的建立 |
| 3.3.1 样品制备方法 |
| 3.3.2 测定波长的选择 |
| 3.3.3 溶出介质的选择 |
| 3.3.4 标准曲线 |
| 3.3.5 葛根素固体分散体溶出度测定方法 |
| 3.4 单因素考察葛根素固体分散体的制备工艺 |
| 3.4.1 葛根素固体分散体的制备方法的筛选 |
| 3.4.2 葛根素固体分散体的载体材料的筛选 |
| 3.4.3 葛根素固体分散体的载体比例的筛选 |
| 3.4.4 葛根素固体分散体的制备温度的筛选 |
| 3.4.5 葛根素固体分散体的搅拌时间的筛选 |
| 3.4.6 葛根素固体分散体颗粒大小的筛选 |
| 3.4.7 葛根素固体分散体的溶出条件转速的筛选 |
| 3.4.8 单因素考察结果 |
| 3.5 正交设计法考察葛根素固体分散体的制备工艺 |
| 3.6 葛根素固体分散体平衡溶解度和表观油水分配系数的测定 |
| 3.6.1 葛根素固体分散体的平衡溶解度 |
| 3.6.2 葛根素固体分散体的表观油水分配系数 |
| 3.6.3 葛根素固体分散体稳定性考察 |
| 3.6.4 葛根素及其他辅料的休止角的测定 |
| 3.7 小结 |
| 第四章 葛根素骨架缓释片的制备 |
| 4.1 实验仪器及材料 |
| 4.2 葛根素骨架缓释片的制备工艺 |
| 4.3 体外释放度测定方法的建立 |
| 4.3.1 检测波长的确定 |
| 4.3.2 流动相的考察 |
| 4.3.3 标准曲线的考察 |
| 4.3.4 精密度试验 |
| 4.3.5 重现性试验 |
| 4.3.6 稳定性试验 |
| 4.3.7 加样回收试验 |
| 4.3.8 葛根素骨架缓释片体外释放度测定 |
| 4.4 单因素工艺考察及基本处方 |
| 4.4.1 HPMC K100M用量对药物释放的影响 |
| 4.4.2 HPMC E4M用量对药物释放的影响 |
| 4.4.3 填充剂种类对药物释放的影响 |
| 4.4.4 乳糖的用量对药物释放的影响 |
| 4.4.5 润滑剂硬脂酸镁的用量对药物释放的影响 |
| 4.4.6 溶出装置对药物释放的影响 |
| 4.4.7 转速对药物释放的影响 |
| 4.4.8 正交设计法优化处方工艺 |
| 4.4 正交设计法优化处方工艺 |
| 4.5 葛根素骨架缓释片的质量考察 |
| 4.5.1 释放均一性 |
| 4.5.2 工艺重现性 |
| 4.6 小结 |
| 第五章 葛根素骨架缓释片释药机理的初步研究 |
| 5.1 葛根素骨架缓释片释药机理的初步研究 |
| 5.2 小结 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表的论文及科研情况 |
| 附录 |
（9）广藿香醇固体分散体制备及其体外溶出度研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 目录 |
| 引言 |
| 第一章 文献研究 |
| 1.1 广藿香醇简介 |
| 1.2 药物在体内发挥作用的影响因素 |
| 1.2.1 药物的理化因素包括 |
| 1.2.2 药物的剂型因素 |
| 1.3 提高口服药物溶出度的技术 |
| 1.3.1 环糊精包合技术 |
| 1.3.2 固体分散体技术 |
| 1.3.3 微粉化技术 |
| 1.4 固体分散体的再药剂学中的应用 |
| 1.4.1 固体分散技术增溶原理 |
| 1.4.2 固体分散体种类 |
| 1.4.3 固体分散体的制备方法 |
| 1.4.4 固体分散体常用载体 |
| 1.4.5 固体分散体的物相鉴定方法 |
| 1.5 固体分散体的展望和技术障碍 |
| 第二章 处方前研究 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验仪器 |
| 2.1.2 药品与试剂 |
| 2.2 广藿香醇的理化性质和制剂前研究 |
| 2.2.1 广藿香醇在各种溶剂中的溶解情况 |
| 2.2.2 广藿香醇熔点 |
| 2.2.3 广藿香醇热稳定性 |
| 2.2.4 广藿香醇的引湿性 |
| 2.2.5 广藿香醇检测方法 |
| 2.2.6 标准曲线绘制 |
| 2.2.7 精密度试验 |
| 2.2.8 回收率试验 |
| 2.2.9 广藿香醇晶体在水溶液中溶解度 |
| 2.3 小结 |
| 第三章 广藿香醇的再沉淀研究 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.1.1 实验仪器 |
| 3.1.2 药品与试剂 |
| 3.2 Eudragit E100预处理 |
| 3.3 再沉淀试验 |
| 3.4 小结 |
| 第四章 广藿香醇固体分散体制备及药剂学研究 |
| 4.1 仪器与药品 |
| 4.1.1 实验仪器 |
| 4.1.2 药物与试剂 |
| 4.2 广藿香醇固体分散体制备 |
| 4.2.1 以PEG为载体制备固体分散体(PEG-SD) |
| 4.2.2 以PVP(PVP-SD)和Eudragit(E-SD)为载体制备固体分散体 |
| 4.2.3 物理混合物(PM) |
| 4.3 广藿香醇固体分散体制备工艺及处方筛选 |
| 4.3.1 溶剂蒸发法中处方筛选 |
| 4.3.2 熔融法中处方筛选 |
| 4.4 不同载体广藿香醇固体分散体溶出效果横向比较 |
| 4.5 小结 |
| 第五章 广藿香醇固体分散体物相鉴别 |
| 5.1 实验材料 |
| 5.1.1 实验仪器 |
| 5.1.2 药品与试剂) |
| 5.2 示差扫描量热法(DSC) |
| 5.2.1 PA与PEG6000固体分散体(PEG-SD) |
| 5.2.2 PA与PVP固体分散体(PVP-SD) |
| 5.2.3 PA与Eudradit固体分散体(E-SD) |
| 5.3 傅里叶红外光谱法(FTIR) |
| 5.3.1 PA与PEG6000固体分散体(PEG-SD) |
| 5.3.2 PA与PVP K30固体分散体(PVP-SD) |
| 5.3.3 PA与Eudragit固体分散体(E-SD) |
| 5.4 小结 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 在校期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（10）葛根素新型制剂的研究概况（论文提纲范文）
| 1 固体分散体 |
| 2 微乳 |
| 3 纳米粒 |
| 4 脂质体 |
| 5 环糊精包合物 |
| 6 漂浮制剂 |
| 7 促进剂 |
四、葛根素固体分散体的制备及其体外研究（论文参考文献）
- [1]姜黄素过饱和自纳米乳给药体系的构建及其稳定化与增强吸收机制的研究[D]. 陈绪龙. 江西中医药大学, 2021(01)
- [2]葛根素制剂的研究进展[J]. 巫朝银,陈桐楷,王奇. 世界中医药, 2020(14)
- [3]葛根素免疫调节作用及其复方治疗肝病的初步研究[D]. 郭爱灵. 安徽理工大学, 2020(04)
- [4]淫羊藿多糖对其难溶性黄酮苷的增溶作用及机制初探[D]. 李畅. 南京中医药大学, 2021(01)
- [5]葫芦素B固体分散体稳定性研究及大鼠体内药动学[D]. 武倩. 承德医学院, 2020(02)
- [6]基于MD-MS技术研究葛根总黄酮及葛根素静脉和鼻腔给药的药动学差异[D]. 李鹏跃. 北京中医药大学, 2014(04)
- [7]葛根素新型给药途径的研究进展[J]. 徐杰. 中国医院药学杂志, 2013(14)
- [8]葛根素固体分散体及骨架缓释片的研制[D]. 周珊珊. 西南交通大学, 2013(S2)
- [9]广藿香醇固体分散体制备及其体外溶出度研究[D]. 陈云龙. 广州中医药大学, 2013(S1)
- [10]葛根素新型制剂的研究概况[J]. 闫雪生,程立方. 中国医院药学杂志, 2011(15)