一、难治性白血病的细胞遗传学进展（论文文献综述）
马晔[1]（2021）在《地西他滨联合化疗方案在初发老年急性髓系白血病中的疗效观察》文中认为目的:通过回顾性分析,对比地西他滨（decitabine,DAC）联合化疗方案与传统化疗方案在初发老年急性髓系白血病中的疗效及安全性。方法:收集2014年1月至2020年10月我院血液内科收治96例初发老年急性髓系白血病的临床资料,其中58例接受DAC联合化疗方案（联合IA/DA 27例;联合CAG 31例）,38例患者接受传统化疗方案（IA/DA 23例、CAG 15例）。对比两组的疗效、不良事件及生存情况。结果:DAC组和传统化疗组的总有效率分别为81.03%和50%,具有统计学意义（P=0.001）。DAC和传统化疗组的完全缓解率分别为55.56%和26.32%,具有统计学意义（P=0.002）。DAC组和传统化疗组中位生存期分别为14个月和10个月,1年OS率分别为40.91%和30.43%;绘制Kaplan-Meier生存曲线,DAC组与传统化疗组具有统计学差异（P=0.046）,认为在同一随访时间内,DAC组可改善老年AML患者的生存率。根据患者染色体核型进行预后分层,在预后中等核型中DAC组和传统化疗组的总有效率分别为82.93%和46.47%,DAC组和传统化疗组的完全缓解率分别为56.1%和26.67%,差异具有统计学意义（P均<0.05）。根据患者的细胞/分子遗传学指标进行AML危险度分层,在预后中等组中,DAC组的总有效率高于传统化疗组,具有统计学差异（91.47%vs 47.06%,P<0.05）;在预后不良组中,DAC组的完全缓解率高于传统化疗组,具有统计学差异（58.06%vs12.50%,P<0.05）。DAC组与传统化疗组常见不良事件为骨髓抑制、感染、粒缺伴发热,其他不良事件主要为胃肠道不适、药物性肝损害、心功能不全、出血等,两组之间无明显差异。结论:与IA/DA、CAG方案相比,地西他滨联合化疗方案可提高初发老年急性髓系白血病缓解率、改善生存。对于具有预后中等核型、AML危险度为预后中等及不良的老年AML患者,地西他滨联合化疗方案也表现出较好的疗效。毒副作用主要表现在骨髓抑制和感染,但基本可控。
孙燕泥[2]（2021）在《急性白血病预后及治疗策略研究》文中进行了进一步梳理急性白血病（acute leukemia,AL）是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤,复发率高。按照白血病细胞的系列来源分为急性髓细胞白血病（acute myelocytic leukemia,AML）、急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）等。尽管传统化疗及靶向治疗的进展提高了AL的完全缓解率,但复发难治仍然是AL治疗中亟待解决的问题。因此,提高AL预后评估水平及探讨新的AL治疗策略迫在眉睫。本论文围绕AL预后评估及治疗策略进行临床研究,包括CD56在AML预后评估中的作用研究、PADI蛋白抑制剂诱导AML细胞凋亡及机制研究及嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗复发难治性B-ALL的临床研究三部分内容。第一部分CD56在急性髓细胞白血病预后评估中的作用研究研究背景:AML的预后影响因素众多,目前AML的诊治和预后评估主要依据遗传学的改变。但是同一危险层次的患者预后差异依然很大,提示其他因素同时影响疾病发展。簇分化抗原（cluster of differentiation,CD）是血细胞表面具有系别和阶段特异性的分子标记,当细胞发生癌变,CD分子可出现跨系别或跨分化阶段表达,如AML细胞异常表达NK细胞标记CD56,这些异常可能影响疾病的发生和进展。因此分析CD56的异常表达或可为AML的预后提供更精准的分层指标。研究方法:收集初次确诊的89例AML、46例非AML骨髓标本作为对照,流式细胞术（flow cytometry,FCM）检测骨髓细胞CD56表达情况并分析CD56与AML预后的关系:1.分析比较骨髓细胞CD56表达水平在初诊的AML与对照组和治疗后的AML之间的差异;2.对AML患者进行随访,分析CD56表达与治疗反应和生存时间的相关性;3.单因素和多因素分析CD56是否是AML的独立预后因素。研究结果:1.初诊时AML患者的CD56相对表达水平明显高于对照组（P<0.05）,治疗后AML患者的CD56表达水平较治疗前显着降低（P<0.001）;2.通过X-Tile软件计算出CD56相对表达量影响AML总体生存的临界点（cutoff值）为24.62。基于该值,我们将本研究中25例（29.21%）的AML患者分归入了CD56高表达组,这些患者与CD56低表达组患者相比,缓解率和复发率均无显着性差异（P=0.07,P=0.34）,但高表达CD56的患者生存时间（overall survival,OS）显着较短（P=0.01）;3.Cox比例风险模型结果显示CD56是影响AML OS的独立危险因素（P=0.010,P=0.002）。研究结论:CD56抗原可高度异常表达于AML细胞,且高表达CD56与AML患者的不良的临床结局相关,提示CD56可以用作对初诊AML患者的分层指标。第二部分BB-Cl-Amidine激活内质网应激反应诱导AML细胞凋亡的机制研究研究背景:表观遗传改变在AML的发生发展中有重要作用,如DNA甲基化和组蛋白修饰等。一些去甲基化或组蛋白乙酰化调节剂药物已广泛应用于临床,虽然取得了一定效果,但是并不能使所有患者受益,且部分可伴发严重的副反应。肽基精氨酸脱亚氨酶（peptidylarginine deiminases,PADI）是组蛋白去甲基化酶家族的一员,其中PADI2和PADI4在AML患者中高度表达,提示了PADI蛋白在AML发生或维持中的潜在作用,抑制PADI2或PADI4有望成为治疗AML的新靶点。研究方法:以DMSO为对照,使用泛PADI抑制剂BB-Cl-Amidine（BB-Cl-A）和PADI4特异性抑制剂GSK484对AML细胞系进行体外实验:1.GEPIA2、CCLE数据库和定量PCR（RT-qPCR）分析PADI在AML细胞系中的表达;2.CCK8实验检测AML细胞增殖活力;3.流式细胞术检测细胞Annexin V/PI;4.免疫印迹（western blot,WB）检测内质网应激反应（endoplasmic reticulum stress response,ER stress）下游PERK-e IF2α通路的磷酸化水平,RT-qPCR检测凋亡相关基因ATF4、CHAC1、DDIT3和DDIT4的表达。研究结果:1.基因表达数据和RT-qPCR结果显示PADI2和PADI4是AML患者和AML细胞系中PADI蛋白的主要表达亚型;2.CCK8和Annexin V/PI检测结果显示BB-Cl-A能够有效抑制6种AML细胞系的增殖,且这种抑制作用对BB-Cl-A呈剂量依赖性。与对照组相比,BB-Cl-A可明显诱导AML细胞凋亡且可以被凋亡抑制剂Z-VAD-FMK挽救。但GSK484对AML细胞系的生长和凋亡均没有明显影响。3.BB-Cl-A可以促进PERK-e IF2α通路的磷酸化程度增加,并上调ATF4、CHAC1、DDIT3和DDIT4的m RNA表达水平。研究结论:以上数据表明PAID2在AML疾病的发生发展中起重要作用。BB-Cl-A可能通过抑制PADI2激活ER stress,进而诱导AML细胞凋亡。因此,PADI2在维持内质网的稳态和抑制细胞凋亡的过程中有重要作用,BB-Cl-A靶向PADI2可能是治疗AML的新途径。第三部分人源化CD19-CAR-T细胞治疗复发难治急性B淋巴细胞白血病的临床研究B-ALL约占成人急性白血病的20%～30%,发病率逐年上升。但是由于肿瘤细胞有多种逃逸机制,传统治疗方案无法适用于复发难治性B-ALL。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是一种新型的免疫疗法。通过基因工程技术将肿瘤特异性抗原序列转移到患者来源的T淋巴细胞中,使其具有特异性识别肿瘤细胞的能力。由于CD19在B-ALL恶性细胞中表达的高阳性率和稳定性,靶向CD19的CAR-T细胞治疗B-ALL成为可能。我们此次研究中使用一种人源化的靶向CD19的CAR-T细胞治疗复发难治性B-ALL患者并观察其疗效。（临床试验注册编号:NCT02349698）。研究方法:对15例复发难治性B-ALL患者使用人源化CD19-CAR-T细胞治疗,观察治疗效果和副反应发生情况,评估CAR-T细胞治疗的有效性及安全性:1.分离患者T细胞,通过基因工程技术制备人源化CD19-CAR-T细胞并回输到患者体内;2.骨髓涂片、流式细胞术、基因检测评估治疗效果;监测细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome,CRS）、神经系统副反应发生情况;4.随访观察患者疾病状态和生存情况。研究结果:1.CD19-CAR-T细胞回输后扩增到峰值的中位时间为11天（8～68天）。CAR-T细胞治疗缓解率为93%（14例）。CAR-T细胞回输后的第3个月的无病生存率（diseasefree survival,DFS）为100%,第12个月为40%。2.93%（14例）的患者经历了CRS,其中轻度CRS（1～2级）占71%（10例）,重度CRS（3～4级）占29%（4例）。20%（3例）的患者出现了神经系统症状。3.白细胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）在重度CRS患者中的快速上升。对7例患者使用托珠单抗,3例患者使用了激素,对1例重度CRS伴重度神经系统毒性的患者行血浆置换。副反应症状均得到良好控制。研究结论:人源化CD19-CAR-T细胞治疗可使复发难治性B-ALL获得快速缓解,疗效可观,副反应可控,在短期内效应明显,但是维持患者长期生存效果该技术还需要进一步观察研究。
丁洁[3]（2021）在《去甲氧柔红霉素与柔红霉素联合阿糖胞苷治疗成人急性髓系白血病的疗效分析及预后因素研究》文中提出目的:深入探索去甲氧柔红霉素（idarubicin,IDA）在成人急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）治疗中的价值,分析比较IDA与柔红霉素（daunorubicin,DNR）联合阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）在成人初治AML患者中的治疗反应及预后,为临床医生优化AML患者的治疗策略提供参考依据。方法:回顾性分析2009年1月-2018年12月期间长海医院血液科668例初治AML（非M3型）患者的临床资料和实验室检查结果。根据患者诱导化疗方案不同分为IA（IDA+Ara-C）组（n=303例）和DA（DNR+Ara-C）组（n=365例）。IA组用药方法:IDA 10-12mg/m2/d,静脉滴注,第1～3天,Ara-C 100 mg/m2/d,分2次持续静脉滴注3-5h,第1～7天;DA组用药方法:DNR 45-60mg/m2/d,静脉滴注,第1～3天,Ara-C 100mg/m2/d,分2次持续静脉滴注3-5h,第1～7天。治疗一疗程后如果获得部分缓解或原始细胞比例下降≧60%,重复原方案一疗程,如果第二个疗程仍未取得完全缓解,则视为治疗无效,换用其他化疗方案。1个疗程获得CR患者继续采用原方案再巩固1个疗程,缓解后治疗均采用大剂量Ara-C 3～4个疗程。治疗过程中动态监测患者的微小残留白血病（minimal residual disease,MRD）,经化疗骨髓完全缓解后部分患者行异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）,两组患者治疗结束后均完成36个月随访。对218例患者（IA组92例,DA组126例）应用多参数流式细胞术（multiparameter flow cytometry,MFC）检测MRD,MFC对MRD的监测通常基于白血病相关免疫表型（leukemia-related immunophenotypes,LAIPs）进行分析。当患者诱导缓解治疗完全缓解（complete response,CR）后,抽取患者的骨髓标本进行流式细胞学数据采集。对于定期巩固化疗的患者,每1-3个月监测MRD水平。当检测MRD水平≥0.001,则定义为MRD阳性,否则MRD为阴性。100例患者在骨髓CR后进行了造血干细胞移植。根据供者来源分为同胞全相合供者、亲缘单倍体供者和无关供者,移植前应用BUCY方案或FBA方案进行预处理,若供体为同胞全相合不加ATG（抗人胸腺淋巴细胞球蛋白）,有位点不合都要加ATG预防GVHD。研究分析比较两种化疗方案（IA、DA）在AML患者中的客观缓解率（objective response,ORR）、无进展生存（progression-free survival,PFS）、总生存期（total survival,OS）、不良反应等的差异;通过检测两组患者骨髓中的MRD研究两组患者MRD与预后的关系;以及分析比较移植后两组患者的PFS、OS。本研究中所有数据均采用SPSS22.0软件处理。结果:（1）IA组诱导治疗后CR率为70.63%、PR率为9.24%,ORR率为79.87%,DA组诱导治疗后CR率为56.99%、PR率为13.15%,ORR率为70.14%,IA组患者的CR及ORR均高于DA组。（2）按细胞遗传学危险度分组,三组间CR率按低、中、高危呈下降趋势,但差异无统计学意义（P>0.05）。按综合预后危险度分组,IA组患者预后良好组的CR及ORR高于DA组,两组患者预后中等、不良的ORR比较差异无统计学意义（P>0.05）。（3）根据患者年龄,以60岁为界限,IA患者<60岁患者261例,DA组<60岁患者340例,<60岁患者的CR率IA组明显高于DA组（P<0.05）;IA组和DA组≥60岁ORR比较无统计学意义（P>0.05）。（4）依据FAB分型比较M1M2亚型与M4M5亚型的疗效,IA组M1+M2亚型患者有107例,M4+M5亚型患者有181例;DA组M1+M2亚型患者有142例,M4+M5亚型患者有207例。M1+M2亚型患者经诱导治疗后IA组CR率、ORR均高于DA组（P<0.05）;而M4+M5亚型患者IA组CR率高于DA组（P<0.05）,IA组和DA组ORR比较无统计学意义（P>0.05）。（5）根据患者治疗疗程数,以第1疗程为界限,进行分层比较,IA组第1疗程后的CR率高于DA组,差异均具有统计学意义（P<0.05）。第2疗程后IA组和DA组的CR率、ORR比较无统计学意义（P>0.05）。（6）两组患者在诱导缓解治疗期间,毒副反应主要表现为骨髓抑制、心脏毒性、肺部感染、上呼吸道感染、真菌感染,两组之间比较,差异均无统计学意义（P>0.05）;IA组患者后续中枢神经系统浸润发生率低于DA组（P<0.05）。（7）IA组患者中位OS为26.30个月,DA组患者中位OS为15.68个月,两组比较,差异均具有统计学意义（P=0.007）。IA组患者中位PFS为19.16个月,DA组患者中位PFS为13.82个月,两组比较具有统计学意义（P=0.028）。（8）由于两组第一个疗程CR的患者无病生存较多,数据中删失比例较高,导致无法估算中位生存时间。第二个疗程达CR的IA组患者中位OS为25.50个月,DA组患者中位OS为16.38个月,两组比较,差异均具有统计学意义（P=0.0119）;IA组患者中位PFS为17.27个月,DA组患者中位PFS为10.78个月,两组比较差异具有统计学意义（P=0.0128）。（9）DA组经诱导缓解达CR的患者有126例,IA组经诱导缓解后达CR的患者有92例。两组患者经1-2疗程的诱导化疗后骨髓达CR后进行MRD检测,DA组患者经诱导缓解达CR后平均MRD阳性细胞水平为1.35%（0-3.78%）,MRD阳性者80例（63.49%）,MRD阴性者46例（36.51%）。IA组患者经诱导缓解CR后平均MRD阳性细胞水平为0.93%（0-3.76%）,MRD阳性者49例（53.26%）,MRD阴性者43例（46.74%）;两组患者经诱导化疗达CR后进行2个疗程巩固治疗后检测MRD,DA组患者巩固治疗后平均MRD阳性细胞水平为0.62%（0-3.69%）,MRD阳性者59例（46.83%）,MRD阴性者67例（53.17%）。IA组患者巩固治疗后平均MRD阳性细胞水平为0.31%（0-3.65%）,MRD阳性者36例（39.13%）,MRD阴性者56例（60.87%）。DA检测患者中有43例确诊骨髓复发,IA检测患者中有21例确诊骨髓复发。（10）两组治疗方案患者中,不论性别、年龄以及疗效,MRD<0.001组复发例数均少于MRD≥0.001组,但两组患者的复发率与性别、年龄以及是否难治均无关（P>0.05）。（11）IA组患者中共有21例复发,其中6个月内无复发患者,7-12个月内有10例复发,超过12个月复发的有11例。IA方案组MRD<0.001的患者无进展生存期为22.5月,而MRD≥0.001的患者无进展生存期为14.0月,MRD阴性的患者PFS明显长于MRD阳性患者（P<0.001）;DA组患者中共有43例复发,其中6个月内复发患者有2例,7-12个月内有20例复发,超过12个月复发的患者有21例。DA方案组MRD<0.001的患者无进展生存期为16.5月,而MRD≥0.001的患者无进展生存期为6.3月,MRD阴性的患者PFS也显着长于MRD阳性患者（P<0.001）。（12）两组患者中进行骨髓移植的患者性别、年龄、供体类型、预处理方案、MRD数值比较差异均无统计学意义（P>0.05）。（13）通过采用单因素分析及Cox比例风险模型进行多因素分析,发现移植前预处理方案、供者类型、性别都不是影响患者移植后预后的因素,只有MRD是影响患者移植后OS的因素（P=0.042）。（14）移植后两组患者中MRD<1%的亚组共71例患者,所有患者在随访期内未发生死亡或复发事件,故无法估算IA组和DA组的中位生存时间,且无法进行组间生存曲线的比较。而MRD≥1%的亚组中,IA组患者中位OS为13个月,DA组患者中位OS为11个月,两组比较,差异具有统计学意义（P=0.043）。IA组患者中位PFS为10个月,DA组患者中位PFS为8个月,两组具有统计学意义（P=0.012）。结论:（1）与DA方案比较,IA方案诱导治疗成人初发AML具有更高的缓解率,而且不增加治疗相关毒副反应。（2）IA方案可延长AML患者的OS和PFS,减少后续中枢神经系统白血病细胞的浸润。（3）治疗后MRD的水平与患者的骨髓复发存在高度相关性,对于行allo-HSCT患者,为了患者获得更好的治疗效果,应尽量在预处理前使患者的MRD<0.01。（4）采用IA方案诱导治疗的AML患者获益将延续至allo-HSCT后的OS和PFS。
杨明婷[4]（2021）在《小剂量地西他滨联合HAG治疗老年及复发难治急性髓系白血病临床研究》文中指出目的:探索小剂量地西他滨联合HAG方案在初治老年急性髓系白血病及复发难治急性髓系白血病的疗效和安全性;分析地西他滨小剂量、隔日皮下注射的临床疗效及优势;为不适合强烈化疗的初治老年急性髓系白血病及复发难治急性髓系白血病提供新的治疗思路。方法:采用单中心、前瞻性临床研究。（1）选取2018年07月至2020年12月期间在大理大学第一附属医院血液科住院治疗且符合纳入标准的老年AML及R/R-AML共44例做为研究对象,其中老年AML共16例,难治性AML共10例,复发性AML共18例,收集所有患者临床资料;（2）所有入组患者签署知情同意书后均给予小剂量地西他滨联合HAG方案化疗,同时予相应药物、支持治疗;（3）分析老年AML及R/R-AML患者疗效（包括CR率、PR率、NR率、ORR率）、缓解持续时间（DOR）及总生存期（OS）,分析其疗效及预后影响因素,P<0.05具有统计学意义;（4）分析治疗过程中主要不良反应及转归情况;（5）观察小剂量地西他滨隔日、皮下注射临床疗效及优势;（6）采用SPSS26.0统计软件进行统计学分析。结果:1.老年AML组CR率87.50%,ORR率93.75%。从不同临床基线资料,对老年AML疗效影响因素进行分析,提示初诊时高白、骨髓原始细胞比例>50%、预后不良因素组疗相对效差,差异均具有统计学意义（P<0.05）;2.老年AML组中CR患者中位DOR为11（419）个月,中位OS为12.5（619）个月。分析影响DOR及OS影响因素,提示存在预后不良因素患者DOR及OS均显着低于预后良好及中等者,差异具有统计学意义（P<0.05）;3.R/R-AML患者组CR率53.6%,ORR率67.9%。从不同临床基线资料,对R/R-AML患者疗效进行影响因素分析,结果显示:初诊时高白、存在预后不良因素组疗效相对较差,差异均具有统计学意义（P<0.05）;4.R/R-AML组中CR患者中位DOR为9（621）月,中位OS为11（622）月。分析影响DOR及OS影响因素,提示预后不良组患者DOR及OS低于预后良好及中等组,差异具有统计学意义（P<0.05）;5.所有患者均发生了不同程度血液学不良反应,III级以上血液学不良反应超过90%,但III级以上感染、出血、消化道反应、肝肾功损害等发生率较低,不良反应可控。结论:1.本研究中小剂量地西他滨联合HAG方案治疗老年AML,疗效满意,是不适合强烈化疗的老年AML患者满意治疗方案,值得采用;2.本研究中小剂量地西他滨联合HAG方案治疗R/R-AML,疗效较好,是R/R-AML治疗窘境中的可靠选择;3.本研究中小剂量地西他滨联合HAG方案主要不良反应为血液学反应,不良反应可控;4.本研究中地西他滨采用小剂量、隔日皮下注射,可获得满意疗效,降低了住院费用、缓解患者经济负担,减轻医护工作负担,值得扩大样本量推广研究。
冯会欣[5]（2021）在《FLT3-ITD阳性急性髓系白血病免疫表型及临床特征研究》文中研究表明背景急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）是骨髓干细胞的恶性血液系统肿瘤,具有高度异质性。近年来,随着高通量测序技术及对AML患者分子生物学的深入研究,越来越多与AML治疗和预后相关的基因突变陆续被发现。FMS样酪氨酸激酶3（fms related receptor tyrosine kinase 3,FLT3）是一种跨膜配体激活的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase,RTK）,通常由造血干/祖细胞表达,且在正常人的造血过程（如增生、分化和生存）中起着关键作用。FLT3近膜域的内部串联重复（internal tandem duplication,ITD）是AML中最常见的突变类型,大约发生在30%的AML患者中。此外,相关研究表明,FLT3基因突变与AML患者预后差紧密相关。FLT3-ITD突变AML患者白血病细胞抗原表达紊乱,外周血白细胞计数、血红蛋白计数、骨髓原始细胞比例高、诱导化疗缓解率低、易合并NPM1突变且复发率高,生存期短。目的探讨FLT3-ITD突变在急性髓系白血病（AML）中的突变率及发生情况;研究伴或不伴有FLT3-ITD突变的急性髓系白血病患者的临床特征和免疫表型,并分析该突变与患者生存预后之间的关系,从而对FLT3-ITD突变有更深层次的了解,为初诊AML患者个体化治疗提供精准指导。方法选取2016年12月至2018年12月我院血液科收治的103例初诊AML患者（除外急性早幼粒细胞白血病）,根据是否伴FLT3-ITD突变将患者分为两组,其中FLT3-ITD+AML患者24例（阳性组）,FLT3-ITD-AML患者79例（阴性组）。应用PCR联合基因测序法进行FLT3-ITD、NPM1等突变基因的检测;骨髓液涂片进行瑞氏及免疫组织化学染色;显微镜下观察骨髓细胞形态及原始细胞所占比例;流式细胞仪检测仪分析患者的免疫表型并分别计算抗原表达率;应用骨髓培养法及G显带技术对染色体核型进行检测,并根据核型情况分为预后良好组、预后中等组及预后不良组。应用SPSS软件统计两组患者治疗总反应率（OR）、无进展生存时间（PFS）与总生存时间（OS）。所有患者均经FAB及WHO相关标准确诊,主要采用标准“3+7”方案化疗,即“蒽环类药物+注射用阿糖胞苷”。结果1.FLT3-ITD+AML患者的临床参数:103例初发AML患者中FLT3-ITD突变24例,突变率为23.30%（24/103）。24例FLT3-ITD+AML患者与79例FLT3-ITD-患者在性别、年龄、血小板计数上无统计学差异（P>0.05）。FLT3-ITD+AML患者外周血白细胞计数、血红蛋白计数、骨髓原始细胞比例较FLT3-ITD-组显着增高（P<0.05）。2.FLT3-ITD+AML患者的免疫表型:本文共对16个白血病细胞抗原进行检测,其中共有6个抗原在白血病细胞抗原表达率上有统计学差异。两组患者CD56、CD13、CD34、CD38、CD7及CD33抗原表达率存在统计学上差异,FLT3-ITD+AML患者CD13、CD34抗原表达水平较FLT3-ITD-AML患者显着偏低（P<0.05）,而CD56、CD33、CD7以及CD38抗原表达水平显着高于FLT3-ITD-AML组（P<0.05）。3.FLT3-ITD+AML患者的细胞遗传学特征:两组患者均以正常核型者占比最高,FLT3-ITD+AML患者在正常核型中占66.67%（16/24）,而FLT3-ITD+AML患者预后不良组所占比例显着高于FLT3-ITD-AML组（37.5%vs 16.46%;?2=4.853,P=0.028）。4.FLT3-ITD+AML患者的分子形态学分型:根据法英美（FAB）及世界卫生组织（WHO）标准分型,103初发AML患者中M01例,M111例,M248例,M424例,M516例,M62例,M71例。24例FLT3-ITD+AML患者中,M2亚型发病率最高,占41.7%（10/24）,其次为M5、M1、M4、M6,而M0、M7发病率最低。5.临床治疗效果:FLT3-ITD+AML患者第1疗程标准诱导化疗后CR率为20.83%,显着低于FLT3-ITD-AML患者的44.30%（χ2=4.261,P=0.039）,FLT3-ITD+AML患者中位OS时间为9.5个月,中位PFS为9个月;FLT3-ITD-AML患者中位OS时间为17个月,中位PFS为16个月,FLT3-ITD+AML患者OS、PFS明显低于FLT3-ITD-组（χ2=7.241,P=0.007;χ2=6.858,P=0.009）。6.FLT3-ITD+AML联合NPM1突变:FLT3-ITD+AML患者中联合表达NPM1突变占62.50%,较FLT3-ITD-AML患者明显增高（χ2=15.294,P<0.001）,差异有统计学意义。FLT3-ITD+/NPM1+组AML患者OS、PFS均长于FLT3-ITD+/NPM1-组（?2=1.501,P=0.220;?2=1.413,P=0.235）,但差异无统计学意义。结论1.FLT3-ITD+初诊AML患者白血病细胞抗原表达紊乱,外周血白细胞、血红蛋白、骨髓白血病细胞比例高,第1疗程化疗CR率及治疗总反应率低,PFS和OS明显缩短,治疗效果差,提示伴FLT3-ITD激活突变是AML患者的不良预后指标。2.FLT3-ITD+AML患者发生率为23.30%,主要分布在M2、M5,且在染色体核型正常AML患者表达高于异常核型。3.FLT3-ITD突变易合并NPM1突变,与FLT3-ITD单突变相比,FLT3-ITD+/NPM1+突变患者骨髓原始细胞比例明显升高,第1疗程化疗CR率高,预后较好。
潘莹[6]（2021）在《T细胞亚群在急性B淋巴细胞白血病患者外周血中的分布及其对CD19 CAR-T细胞治疗疗效的影响》文中研究说明第一部分急性B淋巴细胞白血病患者外周血T细胞亚群的分布及意义背景急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia,ALL）是急性白血病的一种,在成人和儿童中均是常见的白血病类型,主要累及淋系造血干祖细胞。根据细胞表型可分为B细胞型和T细胞型,其中绝大多数为B细胞型。其发病机制复杂,已知基因突变、遗传物质异常及免疫微环境均是导致其发病的重要因素。然而,在急性白血病的发生、发展过程中,机体免疫微环境不是一成不变,而是动态变化的。免疫微环境的改变可以导致患者外周循环包括T细胞亚群在内的各种免疫细胞亚群发生变化,即通过外周血T细胞免疫状态可以间接反应机体免疫微环境。因此,需要进一步探索急性B淋巴细胞白血病（B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia,B-ALL）患者外周T细胞亚群的分布,及其与不同疾病时期及治疗疗效的相关性,最终为优化诊治、判断预后提供依据。目的分析B-ALL患者在疾病的不同阶段外周血T细胞亚群的分布,并评估其与疗效的相关性。材料与方法收集并分析60例成人B-ALL患者的临床资料,其中初诊B-ALL患者16例,完全缓解20例,缓解后复发24例,利用直接荧光素法标记细胞表面抗原后,用流式细胞术（flow cytometry,FCM）检测B-ALL患者外周血CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4/CD8比值、CD4+Treg细胞水平。同时选取40例健康成人作为健康对照组。结果初诊B-ALL患者外周血T细胞亚群的分布与临床特征如年龄、性别、初诊白细胞数、首次诱导治疗是否达缓解间无明显相关性。存在高危分子学或遗传学异常患者外周血CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD4/CD8比值更低,而CD4+Treg细胞更高。与健康对照组相比,初诊组外周血CD4+T细胞表达降低,缓解时升高,复发时再次降低。初诊组、缓解组及复发组的CD8+T细胞表达明显高于正常对照组。CD4/CD8比值方面,同正常对照组相比,初诊患者CD4/CD8比值明显降低,缓解时一定程度恢复,复发时再次显着降低。在CD4+Treg细胞方面,初诊组和复发组患者CD4+Treg细胞均高于正常对照组及完全缓解组,且复发组高于初诊组。此外,我们还分析了8例B-ALL患者在初诊时及诱导化疗达完全缓解时的T细胞亚群,结果表明,初诊时异常升高的CD4+Treg细胞,在患者病情达到完全缓解时明显下降（P=0.001）,两组在CD4+T细胞、CD8+T细胞及CD4/CD8比值之间无明显差异。结论初诊B-ALL患者外周循环CD8+T细胞、CD4+Treg细胞明显升高,CD4/CD8比值明显降低,提示T细胞免疫功能紊乱可能参与B-ALL患者的发病。积极有效的治疗能改善B-ALL患者体内存在的T细胞免疫失衡状态。然而,在疾病再次复发时,T细胞免疫失衡状态则再次出现,进一步表明T细胞免疫功能的异常可能也参与B-ALL疾病复发、进展。第二部分T细胞亚群对靶向CD19嵌合抗原受体T细胞治疗复发/难治性B-ALL疗效的影响背景复发/难治性B-ALL预后差、治疗手段有限。近年来,新出现靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen receptor T Cell,CAR-T）免疫治疗。该疗法在复发/难治性B-ALL中的缓解率高。但长期随访发现30%50%患者出现缓解后再复发,此外,约10%20%的患者不能获得缓解。治疗失败及再复发目前已成为CD19 CAR-T细胞临床治疗的一重大挑战。CAR-T细胞治疗疗效与其能否在患者体内持续存在相关,而患者的免疫状态、肿瘤的生物学特性等诸多因素又能影响CAR-T细胞的存留时间。前期我们研究发现机体的T细胞免疫功能与B-ALL的发生、进展相关,因此,需要进一步探索患者外周T细胞亚群在复发/难治性B-ALL患者CAR-T细胞治疗中的意义。目的探索CD19 CAR-T细胞治疗前后,复发/难治性B-ALL患者外周循环T细胞亚群水平,并分析其对CAR-T细胞治疗疗效的影响。方法利用直接荧光素法标记细胞表面抗原,用流式细胞术检测46例成功接受CAR-T细胞免疫疗法的复发/难治性B-ALL患者外周血CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4/CD8比值、CD4+Treg细胞水平,分析患者输注CD19 CAR-T细胞前、输注CAR-T细胞1周时患者免疫状态差异及其与临床特征、CAR-T细胞治疗不良反应、CAR-T细胞治疗短期疗效、再复发及长期生存的关系。结果（1）与健康对照组相比,复发/难治性B-ALL患者输注CAR-T细胞前外周血CD8+T细胞、CD4+Treg细胞显着升高,CD4/CD8比值降低。回输CAR-T细胞1周时,患者外周血CD4+Treg细胞明显高于正常对照组,但较回输前无明显差异。CAR-T细胞治疗缓解组外周血CD4+Treg细胞水平明显低于未缓解组。（2）通过受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic,ROC）确定CD4+Treg细胞为预测CAR-T细胞治疗疗效最优的回输前T细胞亚群指标,曲线下面积（Area Under Curve,AUC）为0.770（P=0.013）。回输前较高Treg细胞组较较低Treg细胞组总体生存（Overall Survival,OS）更短,此外,无复发生存（Relapse Free Survival,RFS）时间亦更短。多因素Cox比例风险模型示回输前高Treg细胞是影响复发/难治性B-ALL患者CAR-T细胞治疗RFS和OS的独立不良预后因素。回输前T细胞亚群与细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome,CRS）的发生无明显相关性,回输前CD3+T细胞、CD8+T细胞及CD4+Treg细胞与CAR-T细胞在外周血存留时间呈负相关（R=-0.673,-0.511和-0.631,P=0.002,0.025和0.004）。（3）利用ROC曲线和AUC,确定回输后CD4+Treg细胞最佳临界值为5.02%,比较回输后较高和较低Treg细胞组的OS和RFS,结果显示回输后较高Treg细胞组较较低Treg细胞组有更短的OS和RFS。多因素Cox比例风险模型示回输后高Treg细胞是影响CAR-T细胞治疗复发/难治B-ALL患者RFS和OS的独立不良预后因素;预处理前正常血小板是影响患者RFS的独立保护因素;预处理前高LDH和回输前活动性EMD是影响患者RFS的独立危险因素。回输后Treg细胞水平与CRS等级无明显相关性,但与CAR-T细胞在患者外周血存留时间呈负相关（R=-0.579,P=0.019）。（4）CAR-T细胞治疗缓解后进行造血干细胞移植的患者较未移植的患者有更长的RFS和OS,两组在年龄、既往复发次数存在差异,在性别、肿瘤负荷、活动性髓外病变及回输前后外周血CD4+Treg细胞的表达方面无明显差异。结论复发/难治性B-ALL患者体内存在严重的T细胞亚群分布失衡,尤其是存在异常升高的Treg细胞。回输CAR-T细胞前及回输后1周时患者外周血异常升高的Treg细胞可以预测CAR-T细胞治疗的疗效及复发,且回输后1周时的Treg细胞预测价值更大。此外,回输前后患者体内的Treg细胞水平与CAR-T细胞治疗不良反应无明显关联,但与患者体内CAR-T细胞的存留时间呈负相关关系。CAR-T细胞治疗后行造血干细胞移植有益于减少B-ALL的再复发、提高生存,在一定程度上可能纠正或逆转Treg细胞异常升高所致的不良预后。综上,我们认为复发/难治性B-ALL患者体内异常升高的Treg细胞能影响CAR-T细胞治疗效果,并可能成为今后提高CAR-T细胞治疗疗效、降低复发的重要靶点。
田红娟[7]（2021）在《地西他滨在老年急性髓系白血病治疗中的临床研究》文中认为目的:回顾性分析老年急性髓系白血病（AML）患者标准方案诱导缓解及缓解后治疗与常规剂量地西他滨诱导缓解后小剂量地西他滨维持治疗的有效性、安全性及预后,并分析不同影响因素对疗效与预后的影响。材料与方法:回顾性分析2015年5月至2020年11月期间在兰州大学第一医院血液科收治的42例老年AML（非M3）患者的临床资料,21例患者（A组）接受标准方案（IA方案、DA方案、MA方案等）诱导治疗,中大剂量阿糖胞苷缓解后治疗;21例患者（B组）接受常规剂量地西他滨（15mg/m2·d）诱导缓解后,小剂量地西他滨（10mg/w）维持治疗,分析两组的临床疗效、不良反应及预后。应用SPSS 25.0统计软件进行统计学分析,分析结果以P<0.05为差异有统计学意义。结果:1.A组与B组的总有效率（ORR）分别为61.9%和57.14%,差异无统计学意义（P>0.05）。完全缓解率（CR）分别是52.4%和47.61%,差异无统计学意义（P>0.05）。2.对比A组和B组组间和组内患者的性别、年龄、初诊骨髓原始细胞比例、初诊白细胞计数、预后危险度分级、MDS病史等临床特征对疗效（CR、ORR）的影响,各亚组疗效差异无统计学意义（P>0.05）。3.42例老年AML患者的中位随访时间是10（4.75-17.25）个月,存活12例（28.6%）,死亡21例（50%）,A组和B组的中位OS分别为12个月和21个月,平均OS分别为18.6个月和24个月（P>0.05）,中位PFS分别为12个月和17个月,平均PFS分别为18个月和21.4个月,以上差异均无统计学意义（P>0.05）。在初诊骨髓原始细胞比例小于30%的患者中,A组和B组OS时间分别为10.05个月和20.6个月,差异有统计学意义（P=0.049）。在初诊白细胞计数为（10-50）×109/L患者中,A组和B组OS分别为11.4个月和25.16个月,差异有统计学意义（P=0.045）。4.治疗后A组与B组比较,CD3+比例、CD3+CD4+比例、CD3+CD8+比例均无显着性差异（P>0.05）。治疗后A组CD4+/CD8+比例较治疗前降低,差异有统计学意义（P=0.04）,B组CD4+/CD8+治疗前后无差异。5.两组患者的主要不良反应为骨髓抑制和感染,A组和B组Ⅲ-Ⅳ级骨髓抑制出现例数分别为21例（100%）和19例（90.5%）,差异无统计学意义（P>0.05）,粒缺平均时间分别为14.23天和12.14天,血小板持续≤25×109/L中位时间分别为15天和8天,发热发生率均为20例（95.2%）,发热持续中位时间分别为9天和5天,肺部感染例数分别为13例（61.9%）和17例（80.95%）,以上差异均无统计学意义（P>0.05）。结论:1.标准方案组与地西他滨组在老年AML患者诱导后疗效（CR、ORR）相当。各亚组间疗效（CR、ORR）对比无差异。2.标准方案组与地西他滨组OS及PFS无显着差异。在初诊骨髓原始细胞比例小于30%与初诊白细胞计数为（10-50）×109/L的患者中,地西他滨组较标准方案组获得更长的OS（P值分别为0.049、0.045）。3.标准方案组可能对免疫功能有抑制作用。4.标准方案组与地西他滨组最常见不良反应是骨髓抑制和感染。
王会平[8]（2021）在《流式细胞术对CART细胞制备前起始T细胞的质量监测和筛选》文中进行了进一步梳理背景嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T Cells,CART Cells）治疗在治疗恶性肿瘤尤其是在血液系统恶性肿瘤中取得了令人瞩目的成果。国内外各个研究中心靶向CD19 CART细胞治疗复发/难治性白血病（Relapsed/Refractory Acute B Lymphocytic Leukemia,r/r B-ALL）的总缓解率（Overall Remission Rate,ORR）最高可达90%。截至目前为止,已有四款CART细胞产品被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）批准用于临床治疗各种复发难治性B细胞肿瘤。CART细胞治疗技术迅猛发展,随着数据的积累,其面临的问题也逐渐显现出来。例如患者缺乏相应的治疗靶点或者疾病进展迅速没有使用的时机;或者有靶点但无法在体外制备时获得治疗最低需求量的CART细胞;甚至有大约10-20%的患者即使成功制备足够数量的CART细胞,但是输注后出现免疫耐药,无法清除体内肿瘤细胞。导致上述情况出现的原因很多,其中一个重要的因素是用于制备CART细胞的“种子细胞”——即起始T细胞（The Starting T cells）数量不足或者功能下降。目前美国FDA批准用于临床治疗以及绝大多数临床试验使用的CART细胞产品都是源自患者自身的外周血单个核细胞（Peripheral blood mononuclear cells,PBMC）。自体CART细胞的不足在于:（1）每个患者的情况不同,因而获得的CART细胞数量、组分和功能也是千差万别;（2）CART细胞制备过程复杂、制备周期长和费用昂贵等,而且不是每次都可以成功制备。特别是通过基因编辑的同种异体CART细胞技术不断发展,所以选择自体还是异体也成为研究者考虑的重要因素之一。然而究竟哪些患者适合自体CART细胞治疗,目前尚无统一的预测标准。目的通过采用多参数流式细胞术对患者起始T细胞的数量和功能及影响其质量的相关因素进行检测和分析,筛选出与CD19 CART细胞制备成功率和疗效有关的指标,建立一个快速准确的评估系统,从而能够早期预测CART细胞治疗的效果。材料和方法以自2015年12月起在我院行CART细胞治疗的复发/难治性B-ALL患者为研究对象。首先回顾性收集2015年12月至2019年6月期间在我院行CART细胞治疗患者采血时起始T细胞的数量以及多参数流式细胞术检测的传统免疫细胞亚群比例（如总T淋巴细胞、辅助性T淋巴细胞、细胞毒性T淋巴细胞、NK细胞、NKT细胞、B淋巴细胞、调节性T细胞和活化效应性T细胞等）,筛选出与CART细胞制备成功率和治疗疗效有关的指标,建立初步的评估系统;并采用2019年6月以后输注CART细胞患者的上述数据验证该评估系统的检验效能;其次筛查其它影响可能起始T细胞质量的指标,如各个细胞亚群上穿孔素和颗粒酶素B的比例、流式微球分析（Cytometric Bead Assay,CBA）法血清多种细胞因子（包括IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ）的水平、外周血中肿瘤负荷情况、各个细胞亚群上PD-1和PD-L1比例以及起始T细胞中记性性T细胞的比例等,筛选出与CART细胞治疗效果有关的指标,制定评估起始T细胞质量的完整系统。本实验的数据分析处理软件包括Statistical Program for Social Sciences 19.0和Graphpad Prism6.0软件。结果1.CART细胞制备成功组起始T细胞的数量高于制备失败组（1560个/u L&495个/u L,P=0.033）,同样CART细胞治疗有效组起始T细胞的数量高于治疗无效组（1600个/u L&610个/u L,P=0.109）,表明起始T细胞数量是影响CART细胞治疗的重要因素。2.CART细胞制备成功组患者的淋巴细胞比例、CD4/CD8比值和B淋巴细胞比例均高于制备失败组（44.80±24.64&9.70±1.06,P=0.007;2.43±1.04&0.57±0.28,P=0.000;4.22±7.17&0.09±0.18,P=0.001）;而制备成功组的调节性T细胞比例低于制备失败组（6.57±3.58&11.02±3.53,P=0.041）,提示上述指标与CART细胞的制备成功率有关;而CART细胞治疗有效组的调节性T细胞为5.38±2.52,而治疗无效组则为11.06±4.37,两组之间有统计学意义（P=0.004）,表明调节性T细胞与CART细胞治疗效果有关。3.健康人T淋巴细胞各个亚群上均可检测到穿孔素和颗粒酶素B,结果显示NK细胞上穿孔素和颗粒酶素B最高,其占NK细胞的比例均值分别为76.56%（95%的置信区间范围为63.24-89.87）和71.32%（95%的置信区间范围为52.38-90.26）;其次为CD3+CD8+T细胞,两者占CD3+CD8+T细胞的比例均值分别为42.96%（95%的置信区间范围为31.55-54.37）和36.44%（95%的置信区间范围为23.71-49.17）;再次为NKT细胞,两者占NKT细胞比例的均值分别为55.11%（95%的置信区间范围为40.97-69.26）和38.27%（95%的置信区间范围为24.83-51.70）;而表达最低的CD3+CD4+T细胞,两者占CD3+CD4+T细胞比例的均值分别为39.08%（95%的置信区间范围为15.83-62.32）和9.67%（95%的置信区间范围为6.77-12.56）,提示T淋巴细胞的各个亚群都可能通过穿孔素/颗粒酶素B途径发挥细胞毒性作用。根据穿孔素和颗粒霉素B的生物学特点,穿孔素和颗粒霉素B比例小于95%置信区间的最低值则可认为其穿孔素和颗粒霉素B表达异常降低,进而影响T淋巴细胞的功能。4.流式CBA法检测细胞因子谱的检测方案成熟,已经检测了上百例白血病、淋巴瘤患者以及正常人血清中的包括IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ在内的多种细胞因子,实验结果稳定可靠。采血时血清中细胞因子谱的变化可作为反映起始T细胞质量的指标之一。5.流式细胞术检测健康人不同淋巴细胞亚群上PD-1和PD-L1的表达,结果显示健康人总T淋巴细胞上PD-1和PD-L1比例均不高,其中CD3+T细胞上PD-1的比例（占CD3+T细胞比例）均值为2.96（95%的置信区间范围为1.92-4.00）,PD-L1的比例（占CD3+T细胞比例）均值为0.79（95%的置信区间范围为0.30-1.28）,因此本研究中每个指标高于95%的置信区间范围的上限即认为超出正常范围,具体如下:CD3+T细胞上PD-1的比例（占CD3+T细胞比例）>4.00%;CD3+CD4+T细胞上PD-1的比例（占CD3+CD4+T细胞比例）>4.49%;CD3+CD8+T细胞上PD-1的比例（占CD3+CD8+T细胞比例）>3.93%;Treg细胞上PD-1的比例（占Treg细胞）>1.69%;Teff细胞上PD-1的比例>2.86%;同时也建立了检测不同阶段的记忆性T细胞的实验方法,为筛选起始T细胞的质量和功能提供新的监测指标。6.利用现有的实验结果,筛选出与CART细胞治疗相关的指标,建立评估系统。现阶段纳入的主要指标包括:CD3+T细胞数目、淋巴细胞比例、CD4/CD8比值、Treg细胞比例、B淋巴细胞比例、外周血白血病细胞比例、CD3+CD8+T细胞上穿孔素和颗粒酶素B的比例、CD3+CD8+T细胞上PD-1和PD-L1的比例以及采集起始T细胞时细胞因子谱的变化。其它指标如记忆性T细胞和髓系来源抑制性细胞正在积累病例数,今后是否纳入评估系统,尚需进一步的数据支持。结论多参数流式细胞术对起始T细胞的数量和质量监测和筛查,与CD19 CART细胞的制备成功率和治疗效果密切相关,其中起始T细胞的数量、淋巴细胞比例、CD4/CD8比值、B淋巴细胞比例和Treg比例等指标具有重要的预测价值;而新型指标如少见细胞群中的CD3+CD4-CD8-T细胞和记忆细胞中Tscm的比例、各个淋巴细胞亚群上穿孔素和颗粒酶素B的比例、采血时血清中细胞因子谱变化、各个淋巴细胞亚群中耗竭性T细胞的比例也具有初步的意义,但尚须进一步验证其诊断价值。
葛洋洋[9]（2020）在《CXCR4拮抗多肽及其与化疗药共载纳米胶束对难治性急性髓系白血病的治疗作用及机制研究》文中认为急性髓系白血病（Acute Myeloid leukemia,AML）占成年人急性白血病的80%左右。现行AML治疗多采用以阿糖胞苷为基础的联合化疗方案,完全缓解率在70%左右。但是,化疗药物的攻击会使AML细胞上调某些耐药相关蛋白的表达,降低细胞对化疗药物的敏感性,同时还引导细胞向骨髓、脾脏等基质细胞丰富的组织器官趋化归巢,在其中形成微小残留病灶,导致患者易耐药和复发,三年内的复发率高达50%-60%。化疗药物普遍缺乏靶向性,会带来严重的毒副作用,老年患者对于化疗的耐受尤其差;而复发或难治性AML患者对化疗不再敏感,也难以再从化疗中受益。此外,AML细胞遗传学异常复杂,涉及数千种基因突变,针对基因突变的靶向药物的研发充满挑战,迄今进入临床的数量极为有限。目前国际上AML的五年总生存率仅为25%左右,因此,迫切需要研发更为有效的新技术和新治疗手段。已有研究表明,多种类型的AML细胞表面会表达某些共同的耐药相关抗原,成为AML治疗和药物研发的靶标蛋白,趋化因子受体CXCR4是其中一种。CXCR4高表达的AML细胞可通过与配体CXCL12相互作用,归巢到骨髓微环境中,从中获得增殖和耐药信号;同时,在CXCL12的招募下,向脾脏和肝脏等器官中浸润。临床上已明确CXCR4高表达与AML患者的不良预后密切相关。目前有若干CXCR4拮抗剂在临床Ⅰ期或Ⅱ期研究阶段,尚未获批用于AML治疗。我们实验室前期根据CXCR4的序列特征自主研发了一种新的化学合成CXCR4拮抗多肽（E5）,可有效干扰多种人源AML细胞系的CXCR4/CXCL12生物轴,抑制细胞的迁移和粘附,并在急性早幼粒白血病异种移植瘤小鼠模型中表现出良好的抗肿瘤效果。基于以上背景,本课题的研究思路与目标是将CXCR4拮抗多肽E5与两亲性磷脂大分子培化磷脂酸乙醇胺（Distearoyl phosphoethanolamine-PEG,简称DSPE）组装成负载E5的胶束（命名为M-E5）,一方面提高其在溶液中的稳定性,以期在难治性白血病小鼠模型上获得更好的拮抗治疗效果;同时,将其作为靶向CXCR4的药物递送平台,将化疗药盐酸阿霉素（Doxorubicin hydrochloride,简称Dox）负载到M-E5中,提高难治性AML小鼠的化疗效果。本文制备了两种胶束:首先,利用涡旋混合、超声和55℃加热等,制备得到了负载CXCR4拮抗多肽E5的胶束（M-E5）。在此基础上,将Dox引入到M-E5中,制备出负载E5和Dox且载药比例可调的胶束（M-E5-Dox）。采用透射电子显微镜、原子力显微镜及动态光散射等方法对上述两种胶束的粒径、表面电势及形貌进行了表征。结果表明,E5可单独或与Dox共同负载到DSPE胶束上。M-E5和M-E5-Dox两种胶束均呈尺寸均一的球形,在5%的葡萄糖溶液或生理缓冲液中稳定分散。用半致死剂量的X射线辐照C57小鼠4h后,通过尾静脉注射来自濒死AML1-ETO（AE）&C-KITD816V小鼠的脾脏细胞,建立了难治性AML小鼠模型。抗体竞争性结合性实验的结果表明,M-E5可与CXCR4的胞外N端结合;迁移实验结果表明,M-E5有效阻止了 CXCL12介导的脾脏和骨髓AML细胞的迁移。体内定植实验的结果显示,M-E5皮下给药24 h后,脾脏和骨髓中AML细胞的比例显着降低。此外,M-E5能动员AML细胞进入外周血循环,在皮下给药后2 h达到最佳效果。免疫原性实验结果表明,M-E5免疫原性较低,长时间多次皮下注射未诱导机体产生IgG和IgA抗体。对AML小鼠给予皮下注射M-E5治疗后,小鼠外周血、脾脏及骨髓中的AML细胞比例均显着降低;与此同时,外周血中的白细胞数也显着减少。转录组测序分析结果显示,经M-E5治疗后,小鼠AML细胞中上调的基因显着富集到与凋亡和分化相关的生物学过程,而下调的基因显着富集到增殖和粘附相关的生物学过程。通过荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）、免疫组化和流式细胞术对测序分析的结果予以验证,结果显示,脾脏和骨髓AML细胞中与凋亡相关的基因Caspase8和Endog、凋亡蛋白Cleaved-Caspase3以及分化标志物CD11b和Gr-1的表达显着升高,表明M-E5主要通过诱导AML细胞发生分化和凋亡产生抗肿瘤效果。给予皮下注射10mg/kg M-E5治疗后,AML小鼠的中位生存期显着延长。此外,当M-E5与化疗药组合高三尖杉酯碱和盐酸阿霉素联合应用时,可显着提高化疗的效果。此外,M-E5-Dox能够将更多的Dox递送到对盐酸阿霉素耐药的HL60细胞（HL60/A）中,有效增加Dox在该耐药株内的积累,产生了更强的细胞毒性。在难治性AML小鼠模型上,连续4天腹腔注射M-E5-Dox后,在停药第6天,AML小鼠外周血、脾脏、骨髓及肝脏中的AML细胞比例显着降低。与此同时,与各对照治疗组相比,M-E5-Dox组小鼠的中位生存期显着延长。Western blot的分析结果表明,M-E5-Dox使脾脏组织中CXCR4/CXCL12轴下游信号蛋白Erk和p-38的磷酸化水平以及抗凋亡蛋白Mcl-1和CXCR4的表达水平显着降低,因而抗AML的效果显着增强。综上所述,M-E5作为单药可通过拮抗CXCR4/CXCL12生物轴,有效抑制AML细胞在脾脏和骨髓中的定植、动员AML细胞到外周血循环,显着降低外周血、脾脏及骨髓中AML细胞的负荷,延长难治性AE&C-KITD816V小鼠的生存期;也可与化疗药组合（柔红霉素和高三尖杉酯碱）联合应用,增强化疗效果。此外,共载药纳米胶束M-E5-Dox同时具有CXCR4靶向性、CXCR4拮抗功能和Dox的杀伤作用,三者联合作用,有效增强了对AE&C-KITD816V小鼠的治疗效果。
郑夏[10]（2020）在《儿童骨髓增生异常综合征临床特点和预后 ——单中心临床病例分析》文中提出研究目的:探讨单中心儿童骨髓增生异常综合征（MDS）的临床特点、危险分层和预后,为儿童MDS规范性诊治提供临床依据。对象与方法:回顾性总结苏州大学附属儿童医院血液科2011年1月1日至2017年12月31日收治的53例初发诊断为骨髓增生异常综合征（MDS）患儿的临床特点、危险分层和不同治疗方案对预后的影响,采用Cox回归模型分析风险因素,并以Kaplan-Meier生存曲线方法预测患儿1年、3年总生存率（OS）和无事件生存率（ESF）。结果:（1）53例患儿中,患儿性别比例1.4:1.0（男31例/女22例）,男性略多于女性;中位年龄:4.8岁（0岁-15岁）。其中:儿童难治型血细胞减少症（MDS-RCC）24例（45%）:难治性贫血伴原始细胞增多（MDS-RAEB）9例（17%）;RAEB向白血病转化或转化中的RAEB（MDS-RAEB-T）7例（13%）;幼年型粒-单核细胞白血病（JMML）13例（25%）。（2）染色体异常11例,约占总病例数21%,其中单独7q-有6例、单独Y缺失1例、单独cen8三体异常2例、7q-合并Y缺失的1例、5q-合并7q-1例。（3）病例中51例,完善了基因学检查,12例异常（25%,12/51）,主要相关突变基因包括:PTPN11（NF1、D61Y、Q272）、ASXL1、TET2F8682（T>G）/U2AF1S34（C>T）、WT1、EVL、MPL。其中还有合并范可尼基FANCA突变1例,WAS基因阳性1例。（4）除13例JMML病例,其余40例MDS全部病例依据IPSS、WPSS及IPSS-R三种方法分类。图表分析以上3类风险评估方法对儿童MDS风险评估都有局限性,不能全面评估儿童MDS预后。（5）结局:接受造血干细胞移植术（HSCT）16例,移植成功后存活10例,移植失败死亡5例,移植成功后失访1例;未接受HSCT的其余37名患儿中,单纯接受药物治疗的有27例,其中5例存活,15例死亡,7例失访;其余10例确诊后放弃治疗死亡。接受HSCT治疗和非HSCT治疗的1年总体生存率（OS）、无事件生存率（ESF）分别为:（75.0%±10.8%）%vs（66.7%±9.1%）（P=0.565）;（68.8%±11.6%）%vs（18.5%±7.5%）%（P=0.007）;3年的总体生存率（OS）、无事件生存率（ESF）分别为:（72.2%±12.2%）%vs（35.3%±10.2%）（P=0.039）;（68.2%±11.8%）%vs（12.5%±6.6%）%（P=0.001）。（6）Cox回归分析53例患儿:年龄小于7岁（P=0.0333）、骨髓活检出现不成熟前体细胞异常定位（ALIP）（P=0.0168）、初诊血小板小于50×109/L（P=0.007）、存在复杂核型和/或基因突变（P=0.0002）和未接受HSCT治疗（P=0.016）是影响儿童MDS预后的高危因素。其余如性别、骨髓存在小巨核细胞、初诊血红蛋白低于80g/L、初诊LDH升高（大于320U/L）及初诊骨髓存在病态造血等均对预后无影响（P>0.05）。结论:（1）儿童MDS以儿童难治性血细胞减少症（MDS-RCC）多见。Cox多因素分析显示:年龄小于7岁、骨髓活检出现ALIP、初诊血小板小于50×109/L、存在复杂核型和/或基因突变和未接受HSCT治疗是影响预后的高危因素。（2）HSCT是目前根治儿童MDS的最有效手段。（3）目前临床评估儿童MDS预后的IPSS-R等方法有明显局限性。
二、难治性白血病的细胞遗传学进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、难治性白血病的细胞遗传学进展（论文提纲范文）
（1）地西他滨联合化疗方案在初发老年急性髓系白血病中的疗效观察（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 常用缩写词中英文对照表 |
| 前言 |
| 1.对象与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 治疗方案 |
| 1.3 观察指标 |
| 1.4 随访 |
| 1.5 统计方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 一般资料特征 |
| 2.2 疗效分析 |
| 2.2.1 不同治疗方案对疗效影响 |
| 2.2.2 不同临床特征对疗效影响 |
| 2.2.3 染色体核型对疗效影响 |
| 2.2.4 AML危险度对疗效影响 |
| 2.3 不良反应 |
| 2.4 随访及生存情况 |
| 3.讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 急性髓系白血病靶向治疗研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（2）急性白血病预后及治疗策略研究（论文提纲范文）
| 常用缩略词中英文对照表 |
| abstract |
| 中文摘要 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 CD56 在急性髓细胞白血病预后评估中的作用研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料和方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 结论 |
| 第三章 BB-Cl-Amidine激活内质网应激反应诱导AML细胞凋亡的机制研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 结论 |
| 第四章 人源化CD19-CAR-T细胞治疗复发难治急性B淋巴细胞白血病的临床研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 材料与方法 |
| 4.3 结果 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 结论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 急性髓细胞白血病表观遗传学研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间的研究成果 |
| 学位论文自评表 |
| 致谢 |
（3）去甲氧柔红霉素与柔红霉素联合阿糖胞苷治疗成人急性髓系白血病的疗效分析及预后因素研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词对照表 |
| 第一章 前言 |
| 一、课题的来源、研究目的和意义 |
| 二、国内外研究进展 |
| (一)AML发病机制研究进展 |
| (二)去甲氧柔红霉素在初诊AML治疗中的研究现状 |
| 三、本研究的主要内容 |
| 第二章 资料与方法 |
| 一、临床资料 |
| (一)研究对象 |
| (二)危险程度、综合预后的分级标准 |
| 二、方法 |
| (一)DA组、IA组诱导及巩固治疗方法 |
| (二)MRD检测与分析 |
| (三)异基因造血干细胞移植患者的治疗方法 |
| 三、观察指标 |
| (一)疗效率评价 |
| (二)MRD检测与分析 |
| (三)移植患者的疗效评价 |
| (四)毒副反应发生率 |
| (五)治疗后随访 |
| 四、统计学方法 |
| 第三章 结果 |
| 一、两组疗效比较 |
| 二、两组按细胞遗传学危险度分组和综合预后危险度分组缓解率比较 |
| 三、两组患者不同年龄治疗效果比较 |
| 四、两组FAB分型疗效比较 |
| 五、两组患者不同诱导缓解疗程后的治疗效果比较 |
| 六、两组患者毒副反应比较 |
| 七、两组患者预后情况比较 |
| (一)两组患者OS及PFS比较 |
| (二)两组第一疗程 CR和第二疗程 CR患者OS及 PFS比较 |
| 八、两组患者MRD检测及预后 |
| (一)两组患者不同治疗时间MRD阳性病例数和临床复发病例数 |
| (二)两组患者复发与MRD的关系 |
| (三)两组患者复发时间与MRD的关系 |
| 九、两组患者异基因造血干细胞移植后预后比较 |
| (一)两组患者一般情况比较 |
| (二)影响移植患者预后的因素分析 |
| (三)移植后两组患者OS及PFS比较 |
| 第四章 讨论 |
| 一、IA、DA化疗方案在成人AML患者中的疗效比较 |
| 二、IA、DA化疗方案在AML患者中的毒副反应及预后分析 |
| 三、AML患者诱导治疗CR后微小残留白血病对预后的影响 |
| 四、allo-HSCT前 MRD的水平对移植后预后的影响 |
| 第五章 小结 |
| 参考文献 |
| 综述 成人急性髓系白血病靶向及干细胞治疗预后研究新进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表论文 |
| 致谢 |
（4）小剂量地西他滨联合HAG治疗老年及复发难治急性髓系白血病临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 1.前言 |
| 2.资料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.1.1 纳入标准 |
| 2.1.2 排除标准 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.2.1 伦理 |
| 2.2.2 研究设计 |
| 2.2.3 收集完善患者资料 |
| 2.2.4 治疗方案及护理流程 |
| 2.2.5 疗效及不良反应评价指标 |
| 2.3 统计学方法 |
| 3 研究结果 |
| 3.1 老年AML组 |
| 3.1.1 老年AML患者一般资料 |
| 3.1.2 老年AML组疗效 |
| 3.1.3 老年AML组不同临床基线特征CR率、ORR率比较 |
| 3.1.4 老年AML组化疗后不良反应发生情况 |
| 3.1.5 与DA方案疗效及不良反应比较 |
| 3.1.6 老年AML组生存分析 |
| 3.2 R/R-AML组 |
| 3.2.1 R/R-AML组患者一般资料 |
| 3.2.2 R/R-AML组疗效 |
| 3.2.3 R/R-AML组不同基线资料CR率、ORR率比较 |
| 3.2.4 R/R-AML组化疗后不良反应发生情况 |
| 3.2.5 与CAG或HAG方案疗效及不良反应比较 |
| 3.2.6 R/R-AML组生存分析 |
| 3.3 地西他滨小剂量、隔日、皮下注射优势 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 参考文献 |
| 综述 成人复发难治急性髓系白血病治疗进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表论文与研究成果 |
（5）FLT3-ITD阳性急性髓系白血病免疫表型及临床特征研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 A 中英文缩略表 |
| 附录 B 个人简历 |
| 附录 C 攻读学位期间发表文章 |
| 附录 D 综述 急性髓系白血病中FLT3基因突变及其靶向治疗研究进展 |
| 参考文献 |
（6）T细胞亚群在急性B淋巴细胞白血病患者外周血中的分布及其对CD19 CAR-T细胞治疗疗效的影响（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一部分 急性B淋巴细胞白血病患者外周血T细胞亚群的变化及意义 |
| 1.引言 |
| 2.材料和方法 |
| 3.结果 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 6.参考文献 |
| 第二部分 T 细胞亚群对靶向CD19嵌合抗原受体T细胞治疗复发/难治性B-ALL 疗效的影响 |
| 1.引言 |
| 2.方法 |
| 3.结果 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 6.参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 综述 CAR-T细胞在复发/难治性血液恶性肿瘤中的进展 |
| 参考文献 |
（7）地西他滨在老年急性髓系白血病治疗中的临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一章 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.1.1 纳入标准 |
| 1.1.2 排除标准 |
| 1.2 研究方法 |
| 1.3 治疗方案 |
| 1.3.1 化疗方案 |
| 1.3.2 支持治疗 |
| 1.4 疗效评价 |
| 1.5 统计学方法 |
| 第二章 结果 |
| 2.1 42例老年AML患者临床特征比较 |
| 2.2 疗效及影响因素分析 |
| 2.2.1 诱导缓解后疗效 |
| 2.2.2 不同影响因素对各组疗效的影响 |
| 2.3 随访及生存分析 |
| 2.3.1 随访结果及生存分析 |
| 2.3.2 不同因素对各组OS和PFS的影响 |
| 2.3.3 不同因素对老年AML患者生存的影响 |
| 2.4 T淋巴细胞免疫功能比较 |
| 2.4.1 A组与B组治疗后T淋巴细胞免疫功能对比 |
| 2.4.2 A组治疗前后T淋巴细胞免疫功能对比 |
| 2.4.3 B组治疗前后T淋巴细胞免疫功能对比 |
| 2.5 不良反应 |
| 2.5.1 血液系统不良反应 |
| 2.5.2 感染及发热 |
| 2.5.3 消化系统不良反应 |
| 2.5.4 肝功能损害 |
| 2.5.5 心力衰竭 |
| 第三章 讨论 |
| 第四章 结论 |
| 参考文献 |
| 英文缩写词与中英文对照表 |
| 综述 老年急性髓系白血病的治疗进展 |
| 参考文献 |
| 在学期间的研究成果 |
| 致谢 |
（8）流式细胞术对CART细胞制备前起始T细胞的质量监测和筛选（论文提纲范文）
| 中英文缩写一览表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 引言 |
| 第一部分 流式细胞术对起始T细胞数量、外周血中传统免疫细胞亚群和白血病细胞比例的监测和筛选 |
| 1.前言 |
| 2.材料和方法 |
| 3.结果 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 第二部分 流式细胞术对起始T细胞功能及其影响因素的监测和筛选 |
| 1.前言 |
| 2.材料和方法 |
| 3.结果 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 综述 流式细胞术在CART细胞治疗中的应用 |
| 参考文献 |
（9）CXCR4拮抗多肽及其与化疗药共载纳米胶束对难治性急性髓系白血病的治疗作用及机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文略语表 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 急性髓系白血病(AML)概述 |
| 1.2 AML的治疗现状与面临的挑战 |
| 1.3 CXCR4/CXCL12轴及其在AML耐药复发中的作用 |
| 1.4 CXCR4拮抗剂在AML治疗方面的研究现状 |
| 1.5 纳米药物递送系统在AML治疗方面的研究现状 |
| 1.6 前期相关基础 |
| 1.7 本课题的研究思路 |
| 第2章 材料、仪器设备和实验方法 |
| 2.1 主要材料和试剂 |
| 2.2 主要实验耗材和仪器设备 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 细胞培养 |
| 2.3.2 难治性AML小鼠模型的建立 |
| 2.3.3 CXCR4拮抗多肽及其与化疗药共载胶束的制备和表征 |
| 2.3.4 AML细胞表面CXCR4表达的测定 |
| 2.3.5 竞争性结合实验 |
| 2.3.6 迁移实验 |
| 2.3.7 摄取实验 |
| 2.3.8 细胞活性实验 |
| 2.3.9 Western blot实验 |
| 2.3.10 体内定植实验 |
| 2.3.11 体内动员实验 |
| 2.3.12 体内治疗的给药方案 |
| 2.3.13 药效评价与分析实验 |
| 2.3.14 转录组测序和测序数据分析 |
| 2.3.15 荧光定量PCR(qRT-PCR) |
| 2.3.16 生存实验 |
| 2.3.17 M-E5体内免疫原性检测 |
| 2.3.18 统计学方法 |
| 第3章 CXCR4拮抗多肽纳米胶束制备及其对难治性AML的治疗作用研究 |
| 3.1 CXCR4拮抗多肽纳米胶束(M-E5)的制备与表征 |
| 3.2 AML小鼠骨髓和脾脏细胞表面CXCR4的表达 |
| 3.3 M-E5抑制CXCR4抗体与AML细胞的结合 |
| 3.4 M-E5抑制CXCL12介导的AML细胞的迁移 |
| 3.5 M-E5抑制AML细胞在脾脏和骨髓中的定植 |
| 3.6 M-E5动员AML细胞到外周血循环 |
| 3.7 M-E5对AML小鼠的治疗作用与机制研究 |
| 3.7.1 对AML小鼠外周血、脾脏和骨髓中AML细胞比例的影响 |
| 3.7.2 对转录组水平基因表达量的影响 |
| 3.7.3 诱导脾脏和骨髓中AML细胞发生凋亡和分化 |
| 3.8 M-E5对AML小鼠生存期的影响 |
| 3.9 M-E5体内免疫原性研究 |
| 3.10 本章结论 |
| 第4章 CXCR4拮抗多肽与化药共载胶束构建及对难治性AML治疗作用研究 |
| 4.1 CXCR4拮抗多肽E5与盐酸阿霉素共载胶束(M-E5-Dox)的制备和表征 |
| 4.2 HL60/A细胞对M-E5-Dox的摄取 |
| 4.3 M-E5-Dox对HL60/A细胞的杀伤作用及胞内信号蛋白的影响 |
| 4.4 M-E5-Dox对AML小鼠的治疗作用与机制研究 |
| 4.5 M-E5-Dox对AML小鼠生存期的影响 |
| 4.7 讨论和本章结论 |
| 第5章 全文结论和展望 |
| 参考文献 |
| 非论文综述 免疫治疗在急性髄系白血病中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录2——博士生期间发表的论文 |
| 致谢 |
（10）儿童骨髓增生异常综合征临床特点和预后 ——单中心临床病例分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 研究对象与方法 |
| 一、病例选择 |
| 二、研究方法 |
| 三、预后积分系统评价 |
| 四、治疗方法 |
| 五、疗效判断标准及随访 |
| 六、统计学方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 儿童骨髄增生异常综合征（MDS)的诊断及治疗 |
| 参考文献 |
| 中英文对照缩略词表 |
| 攻读学位期间发表的论文 |
| 致谢 |
四、难治性白血病的细胞遗传学进展（论文参考文献）
- [1]地西他滨联合化疗方案在初发老年急性髓系白血病中的疗效观察[D]. 马晔. 山西医科大学, 2021(01)
- [2]急性白血病预后及治疗策略研究[D]. 孙燕泥. 中国人民解放军陆军军医大学, 2021(01)
- [3]去甲氧柔红霉素与柔红霉素联合阿糖胞苷治疗成人急性髓系白血病的疗效分析及预后因素研究[D]. 丁洁. 中国人民解放军海军军医大学, 2021(09)
- [4]小剂量地西他滨联合HAG治疗老年及复发难治急性髓系白血病临床研究[D]. 杨明婷. 大理大学, 2021(09)
- [5]FLT3-ITD阳性急性髓系白血病免疫表型及临床特征研究[D]. 冯会欣. 蚌埠医学院, 2021(01)
- [6]T细胞亚群在急性B淋巴细胞白血病患者外周血中的分布及其对CD19 CAR-T细胞治疗疗效的影响[D]. 潘莹. 安徽医科大学, 2021(01)
- [7]地西他滨在老年急性髓系白血病治疗中的临床研究[D]. 田红娟. 兰州大学, 2021(12)
- [8]流式细胞术对CART细胞制备前起始T细胞的质量监测和筛选[D]. 王会平. 安徽医科大学, 2021(01)
- [9]CXCR4拮抗多肽及其与化疗药共载纳米胶束对难治性急性髓系白血病的治疗作用及机制研究[D]. 葛洋洋. 北京协和医学院, 2020
- [10]儿童骨髓增生异常综合征临床特点和预后 ——单中心临床病例分析[D]. 郑夏. 苏州大学, 2020(02)
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